此信息适用于健康专业人士使用

1.药品名称

硫唑嘌呤薄膜包衣片25 mg

2.定性和定量组成

每种薄膜涂层片含有25mg偶氮唑。

效果明显的辅料:每片含45毫克乳糖(乳糖一水)

有关辅料的完整列表,请参见第6.1节。

3.药物形式

薄膜衣片。

白色至淡黄色,圆形,双卷薄膜涂层直径6.0-6.4mm,高度为3.1-3.7mm,没有得分线。

4.临床详情
4.1治疗适应症

硫唑嘌呤可作为免疫抑制抗代谢物单独使用,或更常见地与其他药物(通常是糖皮质激素)和影响免疫反应的程序联合使用。治疗效果可能在几周或几个月后才显着,可以包括类固醇保留效应,从而减少与高剂量和长期使用皮质类固醇相关的毒性。

Azathioprine,与皮质类固醇和/或其他免疫抑制剂和程序的组合,以增强器官移植,如肾移植,心脏移植和肝移植剂的存活率。它还降低了肾移植受者的皮质类固醇要求。

Azathioprine是用于治疗中重度炎症性肠病(IBD)(克罗恩病或溃疡性结肠炎)的患者,其中患者不能耐受皮质类固醇治疗,或在疾病是顽固性的其他标准一线治疗。

除了皮质类固醇和/或其他药品和程序之外,偶氮唑或更常将与皮质类固醇和/或其他药品和程序组合,已与临床益处(可能包括减少患有以下患者的患者的患者的临床益处(可包括减少剂量或皮质类固醇):

- 严重的活性类风湿性关节炎;

-系统性红斑狼疮;

-皮肌炎和多肌炎;

-自身免疫性慢性活动性肝炎;

——寻常天疱疮

- PolyaRitis Nodosa;

- 自身免疫溶血性贫血;

-慢性难治性特发性血小板减少性紫癜

4.2机理和管理方法

剂量学

当口腔途径是不切实际的时,AzAthioprine注射可以通过IV途径给药,然而,这条途径应尽快停止,只要口服疗法就可以再次容忍。

应咨询专业医学文献,以便在特定条件下临床经验。

成年人

移植

取决于使用的免疫抑制方案,可以在治疗的第一天口服或静脉内或静脉内给出高达5mg / kg体重/日的剂量。

维持剂量应在1 - 4mg/kg体重/天,必须根据临床要求和血液学耐受性进行调整。

证据表明,由于只有低剂量是必要的,因此应该无限期地维持含氮嘌呤治疗,因为嫁接抑制的风险。

其他迹象

通常,起始剂量为1至3mg / kg体重/日,并且应根据临床反应(可能在数周或数月可能不明显)和血液神经耐受性的情况下调整这些限制。

当治疗反应明显时,应考虑将维持剂量降低到与维持该响应相容的最低水平。如果患者的条件不到三个月内没有改善,则应考虑取出副唑唑。然而,对于IBD的患者,应考虑至少12个月的治疗持续时间,直到治疗三到四个月后,对治疗的反应可能不会明显。

所需的维持剂量范围从少于1mg/kg体重/天到3mg/kg体重/天,取决于所治疗的临床状况和患者个人反应,包括血液学耐受性。

儿科人口

移植

儿童的症状与成人相同(见4.2节成人-移植)。

其他迹象:

儿童的病理学与成年人相同(参见第4.2节其他适应症)。

超重儿童

被认为超重的儿童可能需要剂量在剂量范围的较高端处,因此建议使用对治疗的响应的密切监测(参见第5.2节)。

老人口

杜鹃花给老年患者的经验有限。尽管可用的数据没有提供证据表明,老年患者副作用的发病率高于含有偶氮唑治疗的其他患者中的副作用,但建议监测肾病和肝功能,并考虑如果有损害,请考虑减少剂量(见4.2)。

肾功能损害

由于杜鹃花药代动力学未在肾损伤中正式研究,因此没有可以给出特定的剂量建议。由于肾功能受损可能导致消除偶氮唑和代谢物的消除较慢,因此应考虑减少肾功能受损患者的起始剂量。应监测患者的剂量相关不良反应(见第4.4和5.2节)。

肝障碍

由于硫唑嘌呤的药代动力学尚未被正式研究肝损害,没有具体的剂量建议可以给出。由于肝功能受损可能导致硫唑嘌呤及其代谢物的消除减少,肝功能受损的患者应考虑减少起始剂量。应监测患者的剂量相关不良反应(见第4.4和5.2节)。

TPMT-deficient病人

患者遗传较少或没有硫嘌呤S-甲基转移酶(TPMT)活性在常规剂量的偶氮嘌呤中增加了严重的副唑唑毒性的风险增加,并且通常需要大量的剂量减少。尚未建立纯合缺乏患者的最佳起始剂量(参见第4.4和5.2节)。

大多数杂合TPMT缺乏的患者可以耐受推荐的偶氮唑剂量,但有些可能需要剂量降低。可提供TPMT的基因型和表型试验(参见第4.4和5.2节)。

与其他药品的相互作用

当同时给予别嘌呤醇和硫唑嘌呤等黄嘌呤氧化酶抑制剂时,必须只给予通常剂量的硫唑嘌呤25%,因为别嘌呤醇降低了硫唑嘌呤的分解代谢速率(见4.5节)。

有NUDT15变异的患者

患有遗传突变的NUDT15基因的患者在严重的副唑唑胺毒性的风险增加(见4.4)。这些患者通常需要减少剂量;特别是那些是NUDT15变异纯合子(见4.4)。在启动偶氮嘌呤治疗之前,可以考虑NUDT15变体的基因型测试。无论如何,需要密切监测血统。

管理方法

口头使用。

硫唑嘌呤可与食物一起服用或空腹服用,但患者应规范给药方法。第一次服用硫唑嘌呤时,有些病人会感到恶心。口服这种药片,饭后服用可以缓解恶心。然而,饭后给药硫唑嘌呤片可能会减少口服吸收,因此应在给药后考虑监测治疗效果(见第4.8节)。

该剂量不应与牛奶或乳制品一起服用(见4.5节)。硫唑嘌呤应至少在牛奶或乳制品(见5.2节)前1小时或后2小时服用。

4.3禁忌症

对azthioprin或6.1节中列出的任何赋形剂过敏。

对6-巯基嘌呤过敏应提醒开处方者可能对硫唑嘌呤过敏。

4.4使用时的特别警告和注意事项

使用活生物体疫苗进行免疫接种有可能导致免疫缺陷宿主感染。因此,建议患者至少在硫唑嘌呤治疗结束后3个月后才接种活菌疫苗(见第4.5节)。

不建议利巴韦林和硫唑嘌呤联合用药。利巴韦林可降低硫唑嘌呤的疗效并增加毒性(见4.5节)。

监控

使用Azathioprine存在潜在的危险。只有在整个疗法期间可以充分监测患者的毒性效应,才应售出。

应特别注意监测血液学反应,并将维持剂量降低至临床反应所需的最低要求。

建议在治疗的前八周,如果使用高剂量或存在严重的肾和/或肝紊乱,应每周或更频繁地进行全血细胞计数,包括血小板计数。在治疗后期,血计数频率可能会降低,但建议每月重复一次全血计数,或至少间隔不超过3个月。

在血细胞计数异常下降的最初迹象时,应立即中断治疗,因为在停止治疗后,白细胞和血小板可能继续下降。

应指示接受AzathioPrine的患者报告,立即报告感染,意外瘀伤或出血或骨髓抑郁症的其他表现。骨髓抑制是可逆的,如果含氮嘌呤以足够初步撤回。

Azathioprine是肝毒性,肝功能试验应在治疗期间常规监测。在具有预先存在的肝病或接受其他可能的肝毒性疗法的人中,可以建议更频繁的监测。

如果黄疸变得显而易见,应指示患者立即停止副蛋白。

存在具有遗传缺乏的酶硫嘌呤甲基转移酶(TPMT),他们可能对偶氮嘌呤的骨髓抑制作用异常敏感,并且在用氮杂唑处理后开发快速骨髓抑郁症。通过使用抑制TPMT的药品,例如醇碱,甲烷嗪或磺苯胺嗪,可以加剧该问题。此外,在接受6-巯基嘌呤(AzathioLine的活性代谢物)与其他细胞毒素组合(参见第4.8节)的个体中,已经报告了降低TPMT活性和二次白细胞症和髓细胞癌之间的可能关联。一些实验室提供了对TPMT缺乏的测试,尽管这些测试尚未显示出核查严重毒性风险的所有患者。因此,仍然需要密切监测血液计数。当该试剂与其初级或二次毒性为髓抑制的其他药品组合时,可能需要减少偶氮嘌呤的剂量(参见第4.5节)。

超敏争度

怀疑以前向6-巯基嘌呤呈现过敏反应的患者不应建议使用其亲药物偶氮嘌呤,反之亦然,除非患者已被证实为具有过敏性药物的罪魁祸首药物过敏,并测试为阴性另一个。

有NUDT15变异的患者

患有遗传突变的NUDT15基因的患者处于常规剂量的硫嘌呤疗法的严重含氮嘌呤毒性的风险增加,例如早期白细胞减少症和脱发。它们通常需要剂量减少,特别是那些是NUDT15变异纯合蛋白的剂量(见4.2)。NUDT15 C.415C> T的频率在东亚的族裔可变性大约10%,西班牙裔人中4%,欧洲人有0.2%,非洲人0%。无论如何,需要密切监测血统。

肾和/或肝损伤

对于肾损害和/或肝损害的患者,建议慎用硫唑嘌呤。应考虑减少这些患者的起始剂量,并应仔细监测血液学反应(见第4.2和5.2节)。

Lesch-Nyhan综合症

有限的证据表明,Azathioprine对缺氧 - 鸟嘌呤 - 磷酰基转移酶缺乏(Lesch-Nyhan综合征)的患者没有有益。因此,鉴于这些患者的异常代谢,建议这些患者应接受氮杂唑并不谨慎。

诱变

染色体异常已在含氮嘌呤治疗的雄性和女性患者中证明。难以评估偶氮辛胺在这些异常的发展中的作用。

用硫唑嘌呤治疗的患者后代的淋巴细胞中已经证实了染色体异常,随着时间的推移而消失。除极为罕见的病例外,未发现用硫唑嘌呤治疗的患者的后代有明显的生理异常(见第4.6节)。

硫唑嘌呤和长波紫外线已被证明对用硫唑嘌呤治疗一系列疾病的患者有协同致裂作用。

致癌性(见第4.8节)

接受免疫抑制治疗的患者,包括AzathioPrine,患淋巴抑制性疾病和其他恶性肿瘤的风险增加,特别是皮肤癌症(黑色素瘤和非黑色素瘤),肉瘤(Kaposi和非Kaposi)和子宫颈癌原位。增加的风险似乎与免疫抑制的程度和持续时间有关。据报道,免疫抑制的停止可以提供淋巴抑制性疾病的部分回归。

因此,应谨慎使用含有多种免疫抑制剂(包括硫嘌呤)的治疗方案,因为这可能导致淋巴抑制性疾病,其中一些患有死亡。给予多种免疫抑制剂的组合,伴随着Epstein-BARR病毒(EBV) - 分配淋巴抑制性疾病的风险。

使用多种免疫抑制剂的患者可能存在过度免疫抑制的风险,因此应将这种治疗维持在最低有效水平。

与皮肤癌风险增加的患者一样,应限制暴露在阳光和紫外线下,患者应穿防护服,并使用防护系数高的防晒霜。

当AzathioPrine单独使用或与抗TNF剂或其他免疫抑制剂组合使用时,已接收到肝瓣T细胞淋巴瘤的报道。虽然大多数报道的案件发生在IBD人口中,但也有案件在本人之外报告(见第4.8节)。

巨噬细胞活化综合征

巨噬细胞活化综合征(MAS)是一种已知的危及生命危及生命的疾病,可用于自身免疫病症的患者,特别是炎症性肠病(IBD),并且可能潜在的是在使用外唑唑的情况下发展病症的易感性。如果发生MAS,或者怀疑,应尽早开始评估和治疗,并且应停止使用偶氮嘌呤的处理。医生应注意感染的感染症状,如EBV和巨细胞病毒(CMV),因为这些是MAS的已知触发。

水痘带状疱疹病毒感染(见4.8节)

水痘带状疱疹病毒(VZV;水痘和带状疱疹)在使用免疫抑制剂期间可能变得严重。应特别注意下列事项:

在开始施用免疫抑制剂的施用之前,前方率应检查患者是否有VZV的历史。血清素测试可用于确定先前的暴露。没有暴露史的患者应避免与水痘或疱疹带有疱疹的个体接触。如果患者暴露于VZV,则必须特别注意避免患者开发水痘或疱疹带状疱疹,并且可以考虑用variCella-Zoster免疫球蛋白(Vzig)的被动免疫。

如果患者感染了VZV,应采取适当的措施,可能包括抗病毒治疗和支持治疗。

进行性多灶性白质脑病(PML)

PML是由JC病毒引起的机会主义感染,据报道患有其他免疫抑制剂的Azathioprine患者。免疫抑制治疗应在第一个迹象表明PML的迹象或症状中扣留,并进行适当的评估,以建立诊断(参见第4.8节)。

乙型肝炎(见第4.8节)

乙型肝炎载体(定义为乙型肝炎表面抗原阳性患者超过六个月的患者),或者通过接受免疫抑制剂的过去HBV感染的患者受到HBV复制重新激活的风险,血清HBV DNA中的无症状增加和alt水平。可以考虑当地指南,包括具有口服抗HBV药剂的预防性治疗。

神经肌肉阻断剂

当杜鹃花伴随着神经肌肉阻断剂如饱受饱血尿酸,罗酮,奇孢菌或亚克萨氨酸(也称为琥珀胆碱)时,有必要特别注意(参见第4.5节)。麻醉师应检查他们的患者是否在手术前施用副唑。

已知效果的赋形剂

该药品含有乳糖。患有半乳糖不耐受的遗传性问题的患者,Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖 - 半乳糖吸收不应服用这种药品。

4.5与其他药品的互动和其他形式的相互作用

食品,牛奶和乳制品

Azathioprine与食物的给药可能略微降低全身暴露,但这不太可能具有临床意义(参见第4.8节)。因此,可以用食物或空腹服用副唑唑,但患者应标准化给药方法。由于它们含有黄嘌呤氧化酶,因此不应用牛奶或乳制品进行剂量,这是一种代谢6-巯基嘌呤的酶,因此可能导致6-巯基嘌呤的血浆浓度降低(参见4.2和5.2)。

疫苗

AzathioPrine的免疫抑制活性可能导致对活疫苗的非典型和可能有害的反应。因此,建议患者在用氮嘌呤治疗结束后至少3个月内不会接受活疫苗(参见第4.4节)。

对杀死疫苗的减少响应可能,并且在用氮嘌呤和皮质类固醇的组合治疗的患者中已经观察到对乙型肝炎疫苗的这种反应。

小型临床研究表明,标准治疗剂量的AzathioPrine不会因基于平均抗荚膜特异性抗体浓度的评估而有害地影响对多价肺炎球菌疫苗的反应。

伴生药品对硫唑嘌呤的影响

利巴韦林

利巴林抑制酶,inosine单磷酸脱氢酶(Impdh),导致活性6-硫核苷酸核苷酸的较低产生。伴随着副唑肽和利巴韦林伴随着严重的骨髓抑制症;因此,不建议共同管理(见4.4和5.2节)。

细胞抑制/髓抑制剂(参见第4.4节)

如有可能,应避免同时使用细胞抑制药物或具有抑制骨髓作用的药物,如青霉胺。有相互冲突的临床报告,导致严重的血液学异常之间的相互作用,硫唑嘌呤和复方新诺明。

提出报告表明,由于伴随含氮嘌呤和ACE抑制剂,血液学异常可能发生。

有人认为西咪替丁和吲哚美辛可能有抑制骨髓的作用,并可通过同时给药硫唑嘌呤而增强。

Allopurinol / oxipurinol / Thiopurinol和其他黄嘌呤氧化酶抑制剂

黄嘌呤氧化酶活性受到别嘌呤醇、氧化嘌呤醇和硫嘌呤醇的抑制,导致具有生物活性的6-硫代肌苷酸转化为不具有生物活性的6-硫脲酸的转化率降低。

当别嘌呤醇、氧嘌呤醇和/或硫嘌呤醇与6-巯基嘌呤或硫唑嘌呤同时给予时,6-巯基嘌呤和硫唑嘌呤的剂量应减少至原来剂量的25%(见第4.2节)。

基于非临床数据,其他黄嘌呤氧化酶抑制剂,例如Febuxostat,可能延长了可能导致骨髓抑制增强的AzathioLine的活性。不推荐伴随的给药,因为数据不足以确定偶氮嘌呤的充分剂量减少。

氨红酸

在体外体内氨基水杨酸酯衍生物(例如醇α,甲磺碱或亚磺基碱)抑制TPMT酶的证据。因此,当伴随氨基硅酸盐衍生物伴随时,可能需要考虑较低剂量的偶氮唑(另见4.4节)。

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤(20毫克/米2口服)增加了6-巯基嘌呤AUC约31%和甲氨蝶呤(2或5克/米2)使6-巯基嘌呤AUC分别增加69和93%。

英夫利昔单抗

已经观察到硫唑嘌呤和英夫利昔单抗之间的相互作用。接受硫唑嘌呤治疗的患者在注射英夫利昔单抗后的最初几周内,6-TGN(6-硫鸟嘌呤核苷酸,硫唑嘌呤的活性代谢物)水平短暂上升,平均白细胞计数下降,3个月后恢复到以前的水平。

神经肌肉阻断剂

临床证据表明氮杂唑拮抗非去极化肌肉松弛剂的作用。实验数据证实,AzAthioPrine反转非去极化剂产生的神经血清障碍,并表明Azathioprine强调了通过去极化剂产生的神经肌肉封闭(参见第4.4节)。

硫唑嘌呤对其他药物的影响

抗凝血剂

抑制含有AzathioPrine的抗凝血效果和aceNocoumarol的抗凝血作用;因此,可能需要更高剂量的抗凝血剂。建议当抗凝血剂同时用氮杂唑施用时,密切监测凝血试验。

4.6怀孕和哺乳期

生育能力

Azathioprine治疗对人生育的特定效果是未知的。

怀孕

硫唑嘌呤及其代谢物经胎盘和羊膜从母亲到胎儿的大量传播已被证明发生。

在没有仔细评估风险与收益的情况下,唑硫嘌呤不应该给怀孕或可能在不久的将来怀孕的患者。

人类亚嗪唑的致畸性的证据是等偶数的。与所有细胞毒性化疗一样,当任一伴侣接受AzathioPrine时,应建议充分的避孕预防措施。

诱变

用硫唑嘌呤治疗的患者后代的淋巴细胞中已经证实了染色体异常,随着时间的推移而消失。除了极其罕见的情况,没有明显的物理证据异常观察到的后代患者接受硫唑嘌呤治疗。硫唑嘌呤和长波紫外线已被证明对用硫唑嘌呤治疗一系列疾病的患者有协同致裂作用(见第4.4节)。

有报道称,母亲暴露于硫唑嘌呤后,特别是与皮质类固醇联合使用后,出现早产和低出生体重。也有报告说,在母亲或父亲暴露后发生了自然流产。

母亲在怀孕期间服用硫唑嘌呤的新生儿中有一定比例的新生儿出现白细胞减少和/或血小板减少。建议在怀孕期间特别注意血液学监测。

母乳喂养

6-巯基嘌呤已经在接受硫唑嘌呤治疗的妇女的初乳和母乳中被鉴定出来。现有数据显示,母乳的排泄水平很低。从有限的现有数据来看,对新生儿/婴儿的危险被认为是不可能的,但不能排除。

建议服用硫唑嘌呤的妇女应避免母乳喂养,除非益处大于潜在风险。

如果决定母乳喂养,因为6-巯基嘌呤是一种强免疫抑制剂,应密切监测母乳喂养的婴儿是否有免疫抑制、白细胞减少、血小板减少、肝毒性、胰腺炎或接触6-巯基嘌呤的其他症状。

4.7对驾驶和使用机器的能力的影响

杜鹃花对驾驶性能的影响或操作机器的能力没有数据。无法从氮杂唑的药理学预测对这些活动的有害影响。

4.8不良影响

安全配置文件摘要

对于此产品,没有现代临床文档,可用作确定不期望的效果的频率的支持。根据迹象,不良效果可能会发生变化。

最重要的不良反应包括骨髓抑郁症,最常表达为白细胞减少,血小板减少症或贫血;病毒,真菌和细菌感染;威胁危及生命的肝伤;超敏反应,史蒂文斯 - 约翰逊综合征和有毒表皮坏死

不良反应列表

频率分类采用以下惯例:非常常见(≥1/10)、常见(≥1/100,<1/10)、罕见(≥1/ 1000,<1/100)、罕见(≥1/ 10000,<1/ 1000)、非常罕见(<1/ 10000)、未知(不能从现有数据估计)。

感染和侵袭

很常见

接受硫唑嘌呤联合其他免疫抑制剂的移植患者的病毒、真菌和细菌感染。

不常见的

其他患者群体中的病毒,真菌和细菌感染。

非常罕见的

在使用偶氮嘌呤与其他免疫抑制剂的组合后,已经报道了JC病毒相关的PML的病例(参见第4.4节)。

良性、恶性及不明肿瘤(包括囊肿和息肉)

罕见的

肿瘤包括淋巴增生性疾病、皮肤癌(黑素瘤和非黑素瘤)、肉瘤(卡波西氏和非卡波西氏)和子宫癌宫颈癌原位,急性髓性白血病和髓细胞增生(参见第4.4节)。

未知

肝瓣T细胞淋巴瘤(见第4.4节)。

血液和淋巴系统疾病

很常见

骨髓抑郁症,白细胞减少症。

常见的

血小板减少症

不常见的

贫血

罕见的

粒细胞缺乏症,全血细胞减少症,再生障碍性贫血,巨幼细胞贫血,红细胞发育不全

免疫系统紊乱

不常见的

超敏争度

非常罕见的

Stevens-Johnson综合征和有毒表皮坏死

呼吸、胸部和纵隔疾病

非常罕见的

可逆的肺炎

胃肠道功能紊乱

常见的

恶心

不常见的

胰腺炎

非常罕见的

移植人群中有结肠炎、憩室炎和肠穿孔报告,炎症性肠病人群中有严重腹泻

肝胆疾病

不常见的

胆汁淤积

罕见的

威胁危及生命的肝伤

调查

不常见的

肝功能测试异常

皮肤和皮下组织疾病

罕见的

脱喉

未知

急性发热中性皮肤病(甜蜜的综合症),光敏性

所选不良反应的描述

感染和侵袭

接受硫唑嘌呤单用或与其他免疫抑制剂(特别是糖皮质激素)联合使用的患者,对病毒、真菌和细菌感染(包括严重或非典型感染)的易感性增加,并对VZV、乙型肝炎和其他感染源重新激活(见第4.4节)。

良性、恶性及不明肿瘤(包括囊肿和息肉)

患非霍奇金淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险,特别是皮肤癌(黑素瘤和非黑素瘤)、肉瘤(卡波西氏和非卡波西氏)和子宫癌原位,在接受免疫抑制剂的患者中增加,特别是在接受侵袭性治疗的移植受者中,这种治疗应保持在最低有效水平。与一般人群相比,在免疫抑制的类风湿性关节炎患者中发育非霍奇金淋巴瘤的风险增加似乎至少部分地与疾病本身有关。

急性髓系白血病和骨髓增生异常(有些与染色体异常有关)的报道非常罕见。

血液和淋巴系统疾病

Azathioprine可以与剂量相关的,通常可逆的骨髓功能抑制相关,最常表达为白细胞减少症,但有时也作为贫血和血小板减少症,并且很少作为血小霉病,术治疗症和血栓性贫血。这些患者特别是在预测骨髓毒性的患者中,例如TPMT缺乏和肾或肝功能不全的患者,并且在接受同时含有Allopurinol治疗时未能减少偶氮嘌呤剂量的患者。

可逆,与偶氮嘌呤疗法相关的平均碎石体积和红细胞血红蛋白含量相关的剂量相关的增加。巨大的骨髓变化也被观察到但严重的巨大性贫血和红细胞发育不全是罕见的。

免疫系统紊乱

几种不同的临床症状,似乎是变态反应的特殊表现,已描述偶有给药后硫唑嘌呤片和注射。临床表现包括全身不适、头晕、恶心、呕吐、腹泻、发烧、僵直、皮疹、皮疹、血管炎、肌痛、关节痛、低血压、肾功能不全、肝功能不全和胆汁淤积(见肝胆疾病)。

在许多病例中,再挑战已证实与硫唑嘌呤有关。

在大多数情况下,立即停用硫唑嘌呤和酌情建立循环支持机构已导致康复。

其他显著的潜在病理也导致了罕见的死亡报告。

在对偶氮唑细胞和注射的过敏反应之后,应仔细考虑继续持续给药的必要性。

胃肠道功能紊乱

第一次服用硫唑嘌呤时,有些病人会感到恶心。口服这种药片,饭后服用可以缓解恶心。然而,膳食后氮杂唑片剂的给药可减少口服吸收,因此应以这种方式给药后考虑治疗效果的监测(参见第4.2,4.5和5.2节)。

严重的并发症,包括结肠炎,憩室炎和肠穿孔,已描述移植受者接受免疫抑制治疗。然而,病因尚不清楚,高剂量皮质类固醇可能涉及。严重腹泻,反复发作,已报道的患者治疗硫唑嘌呤炎症性肠病。在治疗这类患者时,应牢记症状恶化可能与药品有关的可能性。

胰腺炎患者含有少量含氮嘌呤治疗的患者,特别是肾移植患者和被诊断为具有炎症性肠病的人。

肝胆疾病

偶尔均与偶氮唑治疗有关肝脏功能的胆汁淤积和肝功能的恶化,并且通常在撤回治疗时可逆。这可能与过敏反应的症状有关(参见免疫系统疾病)。

罕见,但威胁危及含氮嘌呤的肝脏肝损伤,主要描述于移植患者。组织学发现包括正弦扩张,肝肝,静脉闭塞性疾病和结节性再生增生。在某些情况下,取出偶氮嘌呤导致肝脏组织学和症状的暂时性或永久性。

皮肤和皮下组织疾病

已经在接受AzathioLine和其他免疫抑制剂的患者中描述了脱发。在许多情况下,条件尽管持续治疗,但仍有自发解决。

儿科人口

儿童不良反应的频率、类型和严重程度预计与成人相同。

可疑不良反应报告

报告药品授权后涉嫌不良反应很重要。它允许继续监测药品的福利/风险平衡。医疗保健专业人员被要求通过www.mhra.gov.uk/yellowcard的黄牌计划报告任何疑似不良反应,或在谷歌播放或Apple App Store中搜索MHRA黄万博2.0下载苹果牌。

4.9过量

症状和体征

不明原因的感染,咽喉溃疡,瘀伤和出血是用氮杂唑胺过量的主要迹象,并且由骨髓抑制产生的结果,其可能在9至14天后最大。这些迹象表现出慢性过量后的表现形式,而不是在单一急性过量后。有一份患者的报告摄取了单一过量的7.5克唑唑。这种过量的直接毒性作用是恶心,呕吐和腹泻,其次是轻度白细胞减少症和肝功能的轻度异常。恢复是不行的。

治疗

由于没有具体的解毒剂,应密切监测血液计数和一般支持措施,以及适当的输血,必要时制定。除非可以在摄入60分钟内进行过程,否则活性措施(例如使用活性炭的使用)可能没有有效。

进一步的管理层应在临床上或根据国家毒药中心的推荐,可提供。

虽然硫唑嘌呤是部分可透析的,但透析在服用过量硫唑嘌呤患者中的价值尚不清楚。

5.药理性质
5.1药效学特性

药物治疗组:抗肿瘤和免疫调节剂

ATC代码:L04AX01

AzAthioprine是6-巯基嘌呤(6-MP)的咪唑衍生物。它迅速分解了体内变成6-MP和甲基硝基咪唑。6-MP很容易穿过细胞膜并在细胞内转化为许多嘌呤硫类似物,其中包括主要的活性核苷酸——硫肌苷酸。转化率因人而异。核苷酸不能穿过细胞膜,因此不能在体液中循环。不管它是直接给出的还是推导出来的体内从硫唑嘌呤中,6-MP主要作为不活跃的氧化代谢物硫酸被消除。这种氧化是由黄嘌呤氧化酶引起的,黄嘌呤氧化酶是一种被别嘌呤醇抑制的酶。甲基硝基咪唑基团的活性尚未明确定义。然而,在一些系统中,与6-MP相比,它似乎改变了硫唑嘌呤的活性。测定硫唑嘌呤或6-MP的血浆浓度对这些化合物的有效性或毒性没有预后价值。

虽然确切的行动模式仍然待阐明,但有些建议的机制包括:

1.作为嘌呤抗体粘土的6-MP的释放。

2。烷基化可能阻断-SH基团。

3.抑制核酸生物合成中的许多途径,从而阻止参与免疫应答的确定和扩增的细胞的增殖。

4。通过掺入嘌呤硫代 - 类似物对脱氧核糖核酸(DNA)损伤。

由于这些机制,硫唑嘌呤的治疗效果可能只有在几周或几个月的治疗后才显着。

硫唑嘌呤似乎能被上消化道很好地吸收。

用[35.S] - 扎他唑在任何特定组织中没有出现异常大的浓度,并且很少有[35.S]-在大脑中发现的标签。

硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤的血浆水平与硫唑嘌呤的疗效或毒性没有很好的相关性。

5.2药代动力学性质

吸收

硫唑嘌呤口服后吸收良好。虽然没有关于硫唑嘌呤的食物效应研究,但已经进行了与硫唑嘌呤相关的6-巯基嘌呤药代动力学研究。6-巯基嘌呤的平均相对生物利用度在进食和牛奶后比一夜禁食降低了大约27%。6-巯基嘌呤在牛奶中不稳定,因为存在黄嘌呤氧化酶(30分钟内降解30%)(见第4.2节)。硫唑嘌呤可与食物一起服用或空腹服用,但患者应规范给药方法。该剂量不宜与牛奶或乳制品一起服用(见第4.2节)。

口服给药后[35.硫唑嘌呤的最大等离子体放射性发生在1-2小时,并以4-6小时的半衰期衰减。这不是对硫唑嘌呤本身半衰期的估计,而是反映了从血浆中硫唑嘌呤和[35.S] - 筛选药物的代谢物。由于Azathioprine的快速和广泛的新陈代谢的结果,仅在血浆中测量的放射性分数由未造成的药物组成。在静脉内施用偶氮嘌呤后确定了偶氮嘌呤和6-巯基嘌呤的血浆浓度估计了偶氮嘌呤的平均等离子体T1 / 2在6-28分钟的范围内,平均等离子体T1 / 2用于6-mercaptopurine to be in the range 38-114 minutes after i.v. administration of the drug.

Azathioprine主要在尿液中排出6-硫酸尿酸。在尿液中也检测到1-甲基-4-硝基-5-硫代咪唑,作为尿液的尿素的缺点。这表明,在硝基咪咪唑环的5-位置处的亲核攻击是通过亲核侵袭的含氮裂解的,而不是氮杂唑,以产生6-巯基嘌呤和1-甲基-4-硝基-5-(S-谷胱甘肽基)咪唑。可以在S原子和嘌呤环之间切割小比例的药物。仅在尿液中施用施用的少量剂量的杜鹃肼。

生物转化

硫嘌呤S-甲基转移酶(TPMT)

TPMT活性与红细胞6-巯基嘌呤衍生的硫鸟嘌呤核苷酸浓度呈负相关,硫鸟嘌呤核苷酸浓度越高,白细胞和中性粒细胞计数越少。TPMT缺陷的个体发展成非常高的细胞毒性硫鸟嘌呤核苷酸浓度。

基因型测试可以确定患者的等位基因模式。目前,3个等位基因-TPMT * 2,TPMT * 3A和TPMT * 3C-占大约95%的人,具有降低的TPMT活动。大约0.3%(1:300)的患者具有两种非功能性等位基因(纯合的TPMT基因),并且具有很少或没有可检测的酶活性。大约10%的患者有一个TPMT非功能性等位基因(杂合),导致低或中间TPMT活性,90%的个体具有两种功能等位基因的正常TPMT活性。还有一组大约2%的人具有非常高的TPMT活动。表型测试决定了红细胞中硫嘌呤核苷酸或TPMT活性的水平,也可以是信息性的(参见第4.4节)。

特殊患者人口

儿科人口-超重儿童

在美国临床研究中,18名儿童(3至14岁)均匀分为两组;高于高于或低于第75百分位数的体重。每个孩子都在进行6-巯基嘌呤的维持治疗,并且基于其体表面积计算剂量。在75百分位的组中,6-巯基嘌呤的平均AUC(0-∞)比第75百分位低2.4倍。因此,被认为超重的儿童可能需要在剂量范围的较高端处剂量,并建议密切监测对治疗的响应(参见第4.2节)。

肾损害患者

与肾移植患者相比,尿道嘌呤在尿毒症患者中的6-巯基嘌呤药代动力学没有差异。从肾脏损伤中的偶氮嘌呤的活性代谢物众所周知,应考虑到肾功能受损患者的剂量(参见第4.2节)。

硫唑嘌呤和/或其代谢物通过血液透析消除,大约45%的放射性代谢物在透析8小时期间消除。

肝障碍的患者

用硫唑嘌呤对三组肾移植患者进行研究:无肝病组、有肝损害(但无肝硬化)组和有肝损害和肝硬化组。研究表明,与无肝病的患者相比,有肝损害(但无肝硬化)的患者6-巯基嘌呤暴露量高出1.6倍,有肝损害和肝硬化的患者暴露量高出6倍。因此,对于肝功能受损的患者应考虑减少剂量(见4.2节)。

5.3临床前安全性数据

致畸性

对妊娠大鼠、小鼠和兔子进行的研究表明,在器官发生期间,硫唑嘌呤的剂量从5-15mg/kg体重/天不等,显示出不同程度的胎儿畸形。10 mg/kg体重/日时致畸作用明显。

6.制药细节
6.1辅料列表

核:

乳糖一水

玉米淀粉

povidone.

胶体二氧化硅

硬脂酸镁

涂层:

hypromellose

微晶纤维素

聚氧基8硬脂酸盐

滑石

着色剂:

二氧化钛(E171)

6.2不兼容

没有人知道。

6.3保质期

3年。

6.4储存特别注意事项

商店低于25°C。从光保护。

6.5集装箱的性质和内容

覆膜片剂用聚丙烯铝泡罩或PVC/ pvdc铝泡罩包装在纸盒内。

每盒包膜片20、28、30、50或100片。

并非所有包装尺寸都可以销售。

6.6处理和其他处理的特殊注意事项

安全处理

处理无涂层硫唑嘌呤片剂的卫生专业人员应根据当地现行建议和/或法规遵循细胞毒性药品处理指南。

如果薄膜涂层完整,则在处理膜涂覆的叠氮唑片段中没有风险。

薄膜涂覆的偶氮唑片剂不应分开,并且提供涂层完整,在处理时不需要额外的预防措施。

处理

硫唑嘌呤片剂应以适合当地现行危险物质销毁法规要求的方式处置。

7.市场营销授权持有者

Tillomed实验室有限公司

220年巴特菲尔德

伟大的细索

鲁顿

LU2 8 dl

英国

8.市场营销授权数量(s)

PL 11311/0475

9.首次授权/续期授权的日期

30/12/2008

10.订正案文的日期

06/01/2020