Ajovy (fremanezumab) 225毫克注射用预先填写的钢笔

AJOVY预先填写的注射笔225毫克的解决方案

一个预先填写笔fremanezumab含有225毫克。

Fremanezumab是人性化单克隆抗体生产的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞DNA重组技术。

辅料的完整列表,请参见6.1节。

解决方案注入(注射)

清楚乳白色的,无色略黄色溶液pH值为5.5,同渗重摩300 - 450 mOsm /公斤。

AJOVY表示偏头痛的预防偏头痛的成年人至少有4天/月。

应该由医生治疗偏头痛的诊断和治疗经验。

剂量学

偏头痛患者的治疗目的是至少4天开始治疗时每月fremanezumab。

两个剂量选项可用:

•月度(月度计量)或225毫克一次

•675毫克每三个月(季度剂量)

切换时的剂量方案,第一个剂量的新方案应在下一个预定剂量日期之前的方案。

当与fremanezumab开始治疗时,伴随的预防性治疗偏头痛可能继续如果处方医生认为必要的(见5.1节)。

治疗的好处应该评估治疗后3个月内启动。应采取任何进一步的决定继续治疗病人个案为基础。定期评估需要继续治疗的建议。

错过剂量

如果错过了fremanezumab注入计划日期,剂量应尽快恢复显示剂量和疗程。双剂量不得用于弥补错过的剂量。

特殊人群

上了年纪的

有限的可用数据的使用fremanezumab≥65岁的病人。基于群体药代动力学分析的结果,不需要调整剂量(见5.2节)。

肾或肝损伤

没有剂量的调整是必要的轻度至中度肾功能障碍患者或肝损伤(见5.2节)。

儿科人口

的安全性和有效性AJOVY在18岁以下的儿童和青少年尚未建立。没有数据是可用的。

的管理方法

皮下使用。

AJOVY仅供皮下注射。它不应该由静脉注射或肌内的路线。AJOVY可以注入的腹部,大腿,或上臂不温柔,青、红、或变硬的。对于多个注射,注射部位应交替。

病人可能self-inject如果指示在皮下self-injection由医疗专业技术。为进一步说明政府,参见6.6节。

超敏反应的活性物质或任何辅料6.1节中列出。

可追溯性

为了提高生物医药产品的可追溯性,管理产品的名称和批号应清楚地记录下来。

严重的过敏反应

过敏反应与fremanezumab很少报道(见4.8节)。大多数的反应发生在24小时内政府虽然有些反应已经被推迟。病人应该被警告的症状与过敏反应有关。如果发生严重的过敏反应,启动适当的治疗,不继续治疗fremanezumab(见4.3节)。

主要的心血管疾病

某些主要心血管疾病患者被排除在临床研究(见5.1节)。在这些病人没有安全数据是可用的。

赋形剂

这个药品包含小于1更易与钠每剂(23毫克),即,本质上是“钠”。

没有正式的临床药物相互作用研究与AJOVY执行。没有药代动力学的药物相互作用预计基于fremanezumab的特点。此外,伴随使用急性偏头痛治疗(特别是止痛剂、麦角和药物)和偏头痛预防医药产品临床研究期间不影响fremanezumab的药物动力学。

怀孕

有一个有限的数据使用AJOVY孕妇。动物研究并不意味着直接或间接的有害影响对生殖毒性(见5.3节)。作为防范措施,最好避免在怀孕期间使用AJOVY。

母乳喂养

还不知道fremanezumab母乳分泌。人类免疫球蛋白是母乳中分泌在出生后第一天,这是低浓度减少不久;因此,母乳喂养的婴儿的风险在这短时间内不能排除。之后,使用fremanezumab只能被认为是在母乳喂养期间如果临床需要。

生育能力

没有生育能力的数据。可用的非临床数据不建议对生育产生影响(见5.3节)。

AJOVY没有或微不足道的影响驾驶和使用机器的能力。

总结的安全性

共有超过2500名患者(1900名患者多年)一直在接受AJOVY登记研究。超过1400病人治疗至少12个月。

通常报告药品不良反应(adr)在注射部位局部反应(疼痛(24%)、硬结(17%),红斑(16%)和瘙痒[2%])。

列表列出的不良反应

药物不良反应的临床研究和上市后报告提出了根据MedDRA系统器官分类。在每个频率分组、adr的顺序提出了减少严重性。频率分类是基于以下约定:很常见(≥1/10);常见的(≥1/100 < 1/10);不常见的变换(≥< 1/100);罕见(≥1/10,000到<变换);非常罕见的(< 1/10,000)。在每个系统器官类,adr由频率排名,最常见的反应。

已确定为以下adr AJOVY(表1)。

表1:不良反应

描述选择的不良反应

严重的过敏反应

过敏反应报道很少。这些反应主要发生在24小时内政府尽管一些反应已经被推迟。

注射部位反应

最经常观察局部反应在注射部位疼痛、硬结和红斑。所有局部注射部位反应是短暂的,主要是轻度至中度严重程度。疼痛、硬结和红斑通常被观察到后立即注射而瘙痒,皮疹出现平均24和48小时内,分别。所有注射部位反应解决,主要是在几小时或几天。注射部位反应一般不需要停药的药用产品。

免疫原性

在安慰剂对照研究中,0.4%的患者(6 1701)对待fremanezumab发达禁毒(ADA)的抗体。效价低的抗体反应。其中6例开发中和抗体。12个月的治疗,ADA中发现2.3%的患者(43 1888)0.95%的病人发展中和抗体。的安全性和有效性fremanezumab没有受到ADA开发的影响。

疑似不良反应的报告

授权后报告疑似不良反应的药品是很重要的。它允许持续监测药用产品的收益和风险的平衡。医疗保健专业人士要求报告任何可疑不良反应通过黄牌计划网站:www.mhra.gov.uk yellowcard MHRA黄牌或搜索的谷歌或苹果应用程序商店。万博2.0下载苹果

已接种剂量2000毫克静脉注射在临床试验中没有dose-limiting毒性。在过量的情况下,建议任何迹象或症状的病人被监控的不利影响和给予适当的对症治疗,如果必要的。

Pharmacotherapeutic组:降钙素相关基因肽(CGRP怎样)拮抗剂。ATC代码:N02CD03。

的作用机制

Fremanezumab是人性化IgG2Δa / kappa单克隆抗体来自小鼠的前兆。Fremanezumab选择性地结合降钙素相关基因肽(CGRP怎样)配体和块CGRP怎样亚型(α-andβ-CGRP)从绑定CGRP怎样受体。fremanezumab而行动的确切机制预防偏头痛发作是未知的,相信预防偏头痛是通过调制三叉神经系统的影响。CGRP怎样水平可以显著增加在与头痛缓解偏头痛和恢复正常。

Fremanezumab对CGRP怎样非常具体,不绑定到家庭成员密切相关(例如,胰淀素、降钙素、促黑激素和adrenomedullin)。

临床疗效和安全性

fremanezumab的疗效评估在两个随机,12周,双盲,安慰剂对照第三阶段研究成人患者的情景(研究1)和慢性偏头痛患者登记(研究2)。至少有12个月的历史偏头痛(有或没有光环)根据国际分类头痛疾患(ICHD-III)诊断标准。老年人(> 70岁),患者使用阿片类药物或巴比妥酸盐每月超过4天,和预先存在的心肌梗死患者,脑血管意外,血栓栓塞事件被排除在外。

情景性偏头痛研究(研究1)

fremanezumab评估在情景性偏头痛的疗效在一个随机,多中心,12周,安慰剂对照,双盲研究(研究1)。成人偏头痛史的情景(头痛不到15天/月)包括在这项研究。共有875名患者(742,133男性)被随机分为三种武器:675毫克fremanezumab每三个月(季度,n = 291), 225毫克fremanezumab每月一次(每月,n = 290),或每月管理通过皮下注射安慰剂(n = 294)管理。人口统计数据和基线疾病特征之间的平衡和可比性研究武器。患者的平均年龄42年(范围:18 - 70年),85%是女性,80%是白人。意思是偏头痛的频率每月偏头痛基线大约是9天。病人被允许使用在研究急性头痛治疗。一个子集的患者(21%)也允许使用一个常用的相伴,预防药品(钙通道阻滞剂/ benzocyclohepteneβ-阻断剂、抗抑郁药、抗惊厥药物)。总体而言,19%的患者曾用托吡酯。共有791名患者完成了12周的双盲治疗期。

主要疗效终点是均值变化的基线月平均在12周的治疗期的偏头痛天数。关键二级端点是减少至少50%的成就从基线每月偏头痛天(应答率50%),意味着改变患者的基线报告MIDAS得分,并改变基线的月平均天数急性头痛药品使用。月度和季度fremanezumab证明显著的剂量方案和临床有意义的改进从基线相比安慰剂关键端点(见表2)。效果也从早在第一个月发生和持续治疗期间(见图1)。

图1:意味着基线的变化为研究1月平均的偏头痛天数

意思是在基线(月平均的偏头痛天数):安慰剂:9.1,AJOVY季度:9.2,AJOVY月:8.9。

表2:主要功效的结果在情景性偏头痛的研究1

CI =置信区间;MAHMD =月急性头痛药天;磁流体动力=月头痛的日子至少中等严重程度;MIDAS =偏头痛残疾评估;多党民主运动=每月偏头痛天;SD =标准差;TD =治疗的区别

^一个所有端点变化和CIs是基于ANCOVA模型,包括治疗、性别、地区和基线预防性用药(yes / no)是固定效应和相应的基线值和年偏头痛发作不。

^b治疗的区别是基于MMRM分析治疗,性别,地区,和基线,预防用药(yes / no)月,和治疗月固定效果和对应的基线值和年偏头痛发作不。

在另一个伴随的病人,偏头痛预防药品,每月减少偏头痛的治疗不同天(MMD)观察fremanezumab 675毫克每季度和安慰剂之间-1.8天(95%置信区间CI: -2.95, -0.55),每月fremanezumab 225毫克和安慰剂之间-2.0天(95%置信区间CI: -3.21, -0.86)。

在病人先前使用托吡酯治疗差异减少每月的偏头痛天(MMD)观察fremanezumab 675毫克每季度和安慰剂之间-2.3天(95%置信区间CI: -3.64, -1.00),每月fremanezumab 225毫克和安慰剂之间-2.4天(95%置信区间CI: -3.61, -1.13)。

慢性偏头痛研究(研究2)

Fremanezumab在慢性偏头痛评估随机,多中心,12周,安慰剂对照,双盲研究(研究2)。史的研究人群包括成人慢性偏头痛头痛(15天每月或更高)。共有1130名患者(991,139男性)被随机分为三种武器:675毫克fremanezumab起始剂量225毫克fremanezumab紧随其后每月一次(每月,n = 379), 675毫克fremanezumab每三个月(季度,n = 376),或每月管理通过皮下注射安慰剂(n = 375)管理。人口统计数据和基线疾病特征之间的平衡和可比性研究武器。患者的平均年龄41岁(范围:18 - 70年),88%是女性,79%是白人。基线的平均头痛频率大约是每月21天头痛(13头痛的日子至少中等严重程度)。病人被允许使用在研究急性头痛治疗。一个子集的患者(21%)也允许使用一个常用的相伴,预防药品(钙通道阻滞剂/ benzocyclohepteneβ-阻断剂、抗抑郁药、抗惊厥药物)。总体来看,30%的患者曾用托吡酯和15% onabotulinumtoxin A共有1034名患者完成了12周的双盲治疗期。

主要疗效终点是指月平均从基线的头痛天数至少中等严重程度在12周的治疗期。关键二级端点是减少至少50%的成就从基线每月头痛的日子至少中等严重程度(应答率50%),意味着改变患者的基线报告HIT-6得分,并改变基线的月平均天数急性头痛药品使用。月度和季度fremanezumab证明显著的剂量方案和临床有意义的改进从基线相比安慰剂关键端点(见表3)。效果也从早在第一个月发生和持续治疗期间(见图2)。

图2:意思是改变从月平均基线的头痛天数至少中等程度的研究2

意味着在基线(月平均数量的头痛的日子至少中等严重程度):安慰剂:13.3,AJOVY季度:13.2,AJOVY月:12.8。

表3:关键疗效结果在慢性偏头痛的研究2

CI =置信区间;HIT-6 =头痛冲击试验;MAHMD =月急性头痛药天;磁流体动力=月头痛的日子至少中等严重程度;多党民主运动=每月偏头痛天;SD =标准差;TD =治疗的区别

^一个所有端点变化和CIs是基于ANCOVA模型,包括治疗、性别、地区和基线预防性用药(yes / no)是固定效应和相应的基线值和年偏头痛发作不。

^b治疗的区别是基于MMRM分析治疗,性别,地区,和基线,预防用药(yes / no)月,和治疗月固定效果和对应的基线值和年偏头痛发作不。

在另一个伴随的病人,偏头痛预防药品,减少每月的头痛的治疗不同天(磁流体动力)至少中等严重程度观察fremanezumab 675毫克每季度和安慰剂之间-1.3天(95%置信区间CI: -2.66, 0.03)和fremanezumab之间开始每月225毫克和675毫克剂量和安慰剂-2.0天(95%置信区间CI: -3.27, -0.67)。

在病人先前使用托吡酯治疗差异减少每月的头痛天(磁流体动力)至少中等严重程度观察fremanezumab 675毫克每季度和安慰剂之间-2.7天(95%置信区间CI: -3.88, -1.51)和fremanezumab之间开始每月225毫克和675毫克剂量和安慰剂-2.9天(95%置信区间CI: -4.10, -1.78)。在患者以前onabotulinumtoxin每月减少头痛的治疗差异天(磁流体动力)至少中等严重程度观察fremanezumab 675毫克每季度和安慰剂之间-1.3天(95%置信区间CI: -3.01, -0.37)和fremanezumab之间开始每月225毫克和675毫克剂量和安慰剂-2.0天(95%置信区间CI: -3.84, -0.22)。

研究中大约52%的患者有急性头痛药物过度使用。减少每月的差异观察治疗头痛的日子(磁流体动力)至少中等严重程度之间fremanezumab 675毫克每季度和安慰剂在这些患者是-2.2天(95%置信区间CI: -3.14, -1.22)和fremanezumab之间开始每月225毫克和675毫克剂量和安慰剂-2.7天(95%置信区间CI: -3.71, -1.78)。

长期研究(研究3)

所有情景和慢性偏头痛患者,疗效持续另外12个月的长期研究(研究3),在患者接受225毫克fremanezumab每月或每季度675毫克。79%的患者完成了12个月的治疗期的研究3。集中在两个剂量方案,减少6.6每月15个月后观察偏头痛天相对于研究1和研究2基线。61%的患者完成研究3实现了50%的响应在过去一个月的研究。没有安全信号观察15个月联合治疗期间。

内在和外在因素

fremanezumab的疗效和安全性证明无论年龄、性别、种族、使用伴随预防性医药产品(钙通道阻滞剂/ benzocyclohepteneβ-阻断剂、抗抑郁药、抗惊厥药物),使用托吡酯或onabotulinumtoxin偏头痛在过去,和急性头痛药物过度使用。

有限的可用数据的使用fremanezumab≥65岁的病人(2%的患者)。

难治疗偏头痛

fremanezumab的疗效和安全性,共有838个情景和慢性偏头痛患者记录不足应对前两到四类偏头痛预防医药产品评估在随机研究(研究4),这是由一个为期12周的双盲,安慰剂对照治疗期后12周的开放期。

主要疗效终点是指月平均从基线的偏头痛天数在为期12周的双盲治疗期。关键二级端点是减少至少50%的成就从基线每月偏头痛的日子,意味着改变从月平均基线的头痛天数至少中等严重程度和变化的基线的月平均天数急性头痛药品使用。月度和季度fremanezumab证明显著的剂量方案和临床有意义的改进从基线相比安慰剂关键端点。因此,研究4的结果符合前面的有效性研究的主要发现,除了证明难治疗偏头痛的疗效,包括每月平均减少偏头痛的日子(MMD)为-3.7(95%置信区间CI: -4.38, -3.05)和fremanezumab季度-4.1(95%置信区间CI: -4.73, -3.41),每月fremanezumab相比-0.6(95%置信区间CI: -1.25、0.07)接受安慰剂的病人。fremanezumab季度患者34%的患者和34%的fremanezumab每月完成至少减少50%多党民主运动,在服用安慰剂的患者相比,9%在12周的治疗期(p < 0.0001)。的影响也从早在第一个月发生,持续治疗期间(见图3)。没有安全信号观察6个月治疗期间。

图3:意思是改变基线在每月平均的偏头痛天数为研究4

意思是在基线(月平均的偏头痛天数):安慰剂:14.4,AJOVY季度:14.1,AJOVY月:14.1。

儿科人口

欧洲药品局已经延期的义务与manbetx登录网页AJOVY提交研究的结果在一个或多个儿科人口预防偏头痛的子集信息在儿科使用(见4.2节)。

吸收

单后皮下政府225毫克和675毫克fremanezumab时间中位数最大浓度(t_马克斯在健康受试者5到7天。的绝对生物利用度fremanezumab皮下后政府在健康受试者的225毫克和900毫克是55% (23%±SD)到66% (±SD的26%)。剂量比例,基于人口药物动力学,观察225毫克到675毫克。稳定状态是通过大约168天(约6个月)后每月225毫克和675毫克季度剂量方案。平均累积率,基于一次月度和季度剂量方案,分别约为2.4和1.2。

分布

假设model-derived估计生物利用度为66%(±26%的SD)适用于病人的人口,一个典型的病人分布的体积为3.6 L (CV 35.1%)后皮下管理225毫克,675毫克和900毫克的fremanezumab。

生物转化

类似于其他单克隆抗体,fremanezumab预计被酶降解蛋白质水解成小肽和氨基酸。

消除

假设model-derived估计生物利用度为66%(±26%的SD)适用于病人的人口,一个典型的病人中央间隙为0.09 L /天(CV 23.4%)后皮下管理225毫克,675毫克和900毫克的fremanezumab。形成小肽和氨基酸在体内可能重用的从头合成蛋白质或由肾脏排泄。Fremanezumab半衰期大约有30天。

特殊人群

群体药代动力学分析看年龄,种族,性别,和重量进行了数据从2546年的主题。预计大约两倍暴露在体重最低四分位数(43.5 - 60.5公斤)相比,体重最高四分位数(84.4 to131.8公斤)。然而,体重没有观察到影响临床疗效的基础上,我们分析了在情景性和慢性偏头痛患者。不fremanezumab所需剂量调整。没有数据exposure-efficacy关系在受试者体重> 132公斤。

肾或肝损伤

由于单克隆抗体不知道通过肾通路被淘汰或者在肝脏代谢,肾和肝损伤预计不会影响fremanezumab的药物动力学。严重肾功能损害患者(eGFR < 30 mL / min / 1.73米²)没有被研究过。群体药代动力学分析的集成数据AJOVY临床药物动力学的研究没有揭示不同fremanezumab患者轻度至中度肾功能损害或肝损伤相对于那些正常的肾脏或肝脏功能(见4.2节)。

非临床数据显示没有特殊风险对人类传统的安全药理学研究的基础上,重复剂量毒性、生殖毒性和发展。

fremanezumab是单克隆抗体,没有基因毒性或致癌性的研究一直在进行。

组氨酸

组氨酸盐酸盐一水

蔗糖

乙二胺四乙酸二钠(EDTA)二水合物

433年聚山梨酯80 (E)

注射用水

在缺乏兼容性的研究中,这个药用产品不得与其他药品混合。

2年

储存在冰箱(2°C - 8°C)。

不冻结。

保持预先填写笔(s)外箱为了保护。

AJOVY可能存储unrefrigerated长达7天在温度30°C。AJOVY必须丢弃如果冰箱里取出已经超过7天。

一旦储存在室温下,不要在冰箱里。

预先填写笔含1.5毫升的解决方案在一个2.25毫升I型玻璃注射器柱塞塞(bromobutyl橡胶)和针。

包的大小为1或3预先填写的钢笔。并不是所有的包装尺寸可能会出售。

使用说明的

提供的详细说明使用的包装说明书必须遵循循序渐进的小心。

预先填写笔仅供单使用。

AJOVY不应使用如果解决方案是多云或变色或包含粒子。

AJOVY不应使用如果解决方案已被冻结。

预先填写的钢笔不应动摇。

处理

任何未使用的药用产品或废料都应该按照当地的要求处理。

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1^圣2021年1月

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