Aybintio注入25毫克/毫升集中解决方案

Aybintio®注入25毫克/毫升集中解决方案。

每毫升的集中包含25毫克的贝伐单抗*。

每个4毫升瓶包含100毫克的贝伐单抗。

每个16毫升瓶包含400毫克的贝伐单抗。

稀释和其他处理建议,见6.6节。

*贝伐单抗是一种人性化单克隆抗体产生的DNA重组技术在中国仓鼠卵巢细胞。

辅料的完整列表,请参见6.1节。

集中的解决方案注入(无菌集中)。

清楚略呈乳白色,无色到淡棕色液体。

Aybintio结合fluoropyrimidine-based化疗治疗的成人表示转移癌患者的结肠或直肠。

Aybintio结合紫杉醇表示成人患者的一线治疗转移性乳腺癌。为进一步的信息作为人类表皮生长因子受体2 (HER2)状态,请参考5.1节。

Aybintio结合卡培他滨表示成人患者的一线治疗转移性乳腺癌的治疗与其他化疗选项包括紫杉烷或蒽环霉素被视为是不合适。病人接受紫杉烷和anthracycline-containing方案辅助设置应该排除在过去12个月内Aybintio结合卡培他滨治疗。至于HER2状态的进一步信息,请参考5.1节。

Aybintio,除了以铂为基础的化疗,是表示对成人患者的一线治疗不可切除的先进、转移或复发性非小细胞肺癌主要是鳞状细胞组织学。

Aybintio、结合埃罗替尼,是表示对成人患者的一线治疗不可切除的先进、转移或复发non-squamous非小细胞肺癌表皮生长因子受体(EGFR)激活突变(见5.1节)。

Aybintio结合干扰素alfa-2a表示第一线治疗的成年晚期或转移性肾细胞癌患者。

Aybintio,结合表示卡铂和紫杉醇的成人患者的一线治疗先进(国际妇产科联合会(FIGO)第三阶段B, C III和IV)上皮卵巢,输卵管或原发性腹膜癌(见5.1节)。

Aybintio,结合卡铂和吉西他滨或结合,卡铂和紫杉醇治疗的成年患者表示第一platinum-sensitive复发上皮卵巢,输卵管或原发性腹膜癌前没有收到与贝伐单抗治疗或其他VEGF抑制剂或VEGF receptor-targeted代理。

Aybintio、结合topotecan或表示聚乙二醇脂质体阿霉素是治疗成人platinum-resistant患者复发性卵巢上皮,输卵管或原发性腹膜癌接受不超过前两个化疗方案,谁没有收到之前与贝伐单抗治疗或其他VEGF抑制剂或VEGF receptor-targeted代理(参见5.1节)。

Aybintio,结合紫杉醇、顺铂或另外,紫杉醇和topotecan病人不能得到铂疗法,治疗的成年患者表示持久,复发或转移癌宫颈(见5.1节)。

Aybintio必须管理经验的医生的监督下使用抗肿瘤的药用产品。

剂量学

结肠或直肠的转移癌(mCRC)

Aybintio的推荐剂量,作为静脉输液管理,要么是5毫克/公斤或10毫克/公斤的体重每2周或7.5毫克/公斤15毫克/公斤的体重每3周。

建议继续治疗直到发展潜在的疾病或不可接受的毒性。

转移性乳腺癌(mBC)

Aybintio的推荐剂量为10毫克/公斤的体重每隔2周或15毫克/公斤的体重每隔3周静脉输液。

建议继续治疗直到发展潜在的疾病或不可接受的毒性。

非小细胞肺癌(NSCLC)

一线治疗non-squamous NSCLC结合以铂为基础的化疗

Aybintio管理除了以铂为基础的化疗6个周期的治疗之后,Aybintio作为一个代理,直到疾病进展。

Aybintio的推荐剂量为7.5毫克/公斤或15毫克/公斤的体重每隔3周静脉输液。

非小细胞肺癌患者的临床效益已经证明7.5毫克/公斤和15毫克/公斤剂量(见5.1节)。

建议继续治疗直到发展潜在的疾病或不可接受的毒性。

一线治疗non-squamous NSCLC抗表皮生长因子受体结合激活突变埃罗替尼

表皮生长因子受体突变测试应该执行开始之前Aybintio和埃罗替尼治疗。是很重要的,有效的和健壮的方法是选择避免假阴性或假阳性决定。

Aybintio的推荐剂量使用时除了埃罗替尼15毫克/公斤的体重每隔3周静脉输液。

建议与Aybintio除了埃罗替尼治疗是一直持续到疾病进展。

埃罗替尼剂量学和管理的方法,请参阅完整的埃罗替尼处方信息。

先进的和/或转移性肾细胞癌(mRCC)

Aybintio的推荐剂量为10毫克/公斤的体重每隔2周静脉输液。

建议继续治疗直到发展潜在的疾病或不可接受的毒性。

上皮卵巢、输卵管和原发性腹膜癌

一线治疗

Aybintio管理除了卡铂和紫杉醇6周期的治疗之后,继续使用Aybintio作为单药,直到疾病进展或最多15个月或直到不可接受的毒性,无论之前发生。的推荐剂量Aybintio 15毫克/公斤的体重每隔3周静脉输液。

platinum-sensitive复发性疾病的治疗

Aybintio管理结合或卡铂和吉西他滨6周期和多达10个周期或结合6周期和卡铂和紫杉醇8周期,紧随其后的是继续使用Aybintio为单一的代理,直到疾病进展。的推荐剂量Aybintio 15毫克/公斤的体重每隔3周静脉输液。

platinum-resistant复发性疾病的治疗

Aybintio管理结合下列人员之一——topotecan(每周)或聚乙二醇脂质体阿霉素。Aybintio的推荐剂量为10毫克/公斤的体重每隔2周静脉输液。当Aybintio管理结合topotecan(1 - 5天给药,每3周),推荐剂量的Aybintio 15毫克/公斤的体重每隔3周静脉输液。建议继续治疗,直到疾病进展或不可接受的毒性(参见5.1节,学习MO22224)。

子宫颈癌

Aybintio管理结合的化疗方案:紫杉醇、顺铂和紫杉醇和topotecan。

的推荐剂量Aybintio 15毫克/公斤的体重每隔3周静脉输液。

建议继续治疗直到发展潜在的疾病或不可接受的毒性(见5.1节)。

特殊人群

老年病人

不需要调整剂量的病人≥65岁。

肾功能损害患者

的安全性和有效性尚未研究患者的肾功能损害(见5.2节)。

肝损伤患者

的安全性和有效性尚未研究患者的肝损伤(见5.2节)。

儿科人口

贝伐单抗的安全性和有效性18岁以下儿童岁尚未建立。目前可用的数据部分中描述4.8、5.1和5.2,但没有推荐剂量学上。

没有相关使用贝伐单抗在儿科人口适应症治疗癌症的结肠癌、直肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、输卵管、腹膜、子宫和肾脏。

的管理方法

Aybintio是静脉注射使用。初始剂量应在90分钟作为静脉输液。如果第一个输液是耐受性良好,第二注入可能管理超过60分钟。如果60分钟输注耐受性良好,所有后续注资可能管理超过30分钟。

它不应该作为静脉推或丸进行管理。

不推荐剂量减少不良反应。如果表示,治疗应该被永久停止或暂停如4.4节所述。

预防措施需采取行政处理或药用产品

说明稀释的药品管理之前,见6.6节。Aybintio注入不应该管理或与葡萄糖混合解决方案。这种药用产品不得与其他药品混合除6.6节中提到的。

•超敏反应的活性物质或任何辅料6.1节中列出。

•过敏症中国仓鼠卵巢(CHO)细胞产品或其他重组人类或人类抗体。

•怀孕(见4.6节)。

可追溯性

为了提高生物医药产品的可追溯性,贸易管理产品的名称和批号应清楚地记录在病人档案(或声明)。

胃肠道(GI)穿孔和漏管(见4.8节)

患者可能增加患胃肠道穿孔的发展和当用贝伐单抗治疗胆囊穿孔。腹腔炎症过程可能是胃肠道穿孔的危险因素转移癌患者的结肠或直肠,因此,治疗这些病人时应小心谨慎。之前胃肠道穿孔的辐射是一个风险因素患者持续治疗,复发或转移性宫颈癌与贝伐单抗和所有患者胃肠道穿孔之前有辐射。治疗应该在胃肠道穿孔患者永久停止。

在0240年研究高格——GI-vaginal漏管

患者持续治疗、复发或转移性宫颈癌与贝伐单抗风险增加之间的管状器官阴道和胃肠道的任何部分(Gastrointestinal-vaginal漏管)。之前的辐射是发展的一个主要危险因素GI-vaginal漏管和所有患者GI-vaginal漏管之前有辐射。复发的癌症前的领域内的辐射是另一个重要的风险因素的发展GI-vaginal漏管。

非胃肠道瘘管(见4.8节)

患者可能患漏管当用贝伐单抗治疗的发展。永久停止Aybintio气管的患者(TE)瘘或任何年级4瘘(美国国家癌症Institute-Common术语标准的不良事件(NCI-CTCAE v.3)]。有限的信息可以在继续使用贝伐单抗的患者其他的管状器官。

在内部瘘的情况下不引起胃肠道,中止Aybintio应该被考虑。

伤口愈合的并发症(见4.8节)

贝伐单抗可能影响伤口愈合的过程。严重的伤口愈合并发症,包括吻合口并发症,已报告有致命的结果。至少不应该实施这种治疗28天之后大手术或直到手术伤口完全愈合。在经历了伤口愈合并发症患者治疗,治疗应被扣留,直到伤口完全愈合。选择性外科手术治疗应保留。

坏死性筋膜炎,包括死亡病例,很少被报道与贝伐单抗治疗的患者。这种情况通常是继发于伤口愈合并发症,胃肠道穿孔或瘘管形成。Aybintio治疗应该停止发展坏死性筋膜炎的患者,应立即启动和适当的治疗。

高血压(见4.8节)

高血压的发病率增加bevacizumab-treated患者的观察。临床安全数据表明,高血压的发病率可能存在剂量依赖的相关性。预先存在的高血压Aybintio治疗开始前应该充分控制。没有信息贝伐单抗的影响不受控制的高血压患者的初始治疗。

治疗期间监测血压通常是建议。

在大多数情况下,高血压控制充分使用标准的抗高血压治疗病人适合个人情况的影响。利尿剂的使用管理高血压患者不建议接收cisplatin-based化疗方案。Aybintio应该永久停止如果不能充分控制医学上重要的高血压降压治疗,或者患者出现高血压危象、高血压脑病。

后部可逆性脑病综合征(总统)(见4.8节)

有罕见的报道bevacizumab-treated病人发展符合总统的体征和症状,一种罕见的神经系统疾病,它可以表现为以下症状和体征等:癫痫、头痛、精神状态改变,视觉干扰,或皮质盲,有或没有相关的高血压。总统的诊断需要确认通过脑成像,最好是磁共振成像(MRI)。在病人发展中总统,治疗的具体症状包括控制高血压的建议以及Aybintio中止。之前的安全我觉得贝伐单抗治疗的病人经历总统是未知的。

蛋白尿(见4.8节)

高血压史患者可能患蛋白尿当用贝伐单抗治疗的发展。有证据表明所有年级(美国国家癌症研究所-常见术语标准的不良事件(NCI-CTCAE v.3])蛋白尿可能是与剂量有关。监控蛋白尿的试纸验尿开始在之前建议治疗。4级蛋白尿(肾病综合症)是与贝伐单抗治疗的患者的1.4%。应永久停止治疗肾病综合症患者(NCI-CTCAE v.3)。

动脉血栓栓塞(见4.8节)

在临床试验中,动脉血栓栓塞的发生率反应包括脑血管意外(cva),瞬态缺血性攻击(tia)和心肌梗死(MIs)高接受贝伐单抗联合化疗的病人相比,那些仅接受化疗。

病人接受贝伐单抗+化疗,与动脉血栓栓塞史、糖尿病或年龄大于65岁期间发展动脉血栓栓塞的风险增加反应治疗。应采取谨慎当Aybintio治疗这些患者。

治疗应永久停止发展动脉血栓栓塞的患者反应。

静脉血栓栓塞(见4.8节)

患者会患静脉血栓栓塞的风险反应,包括肺栓塞在贝伐单抗治疗。

患者持续治疗、复发或转移性宫颈癌与贝伐单抗结合紫杉醇、顺铂会增加静脉血栓栓塞事件的风险。

Aybintio应该停止危及生命(等级4)患者血栓栓塞的反应,包括肺栓塞(NCI-CTCAE v.3)。血栓栓塞的患者反应≤三年级需要密切监测(NCI-CTCAE v.3)。

出血

与贝伐单抗治疗的患者有增加出血的风险,尤其是肿瘤出血。Aybintio应该永久停止病人的经验等级3或4贝伐单抗治疗期间出血(NCI-CTCAE v.3)(见4.8节)。

未经治疗的患者中枢神经系统转移,一直都被排除在与贝伐单抗临床试验,根据成像过程或症状和体征。因此,这类患者的中枢神经系统出血风险没有前瞻性随机临床试验评估(见4.8节)。应监测患者的中枢神经系统症状和体征出血,和Aybintio治疗中断的颅内出血。

没有信息的安全性,贝伐单抗的患者先天性出血素质,获得性凝血病或在患者接受全剂量的抗凝剂治疗血栓栓塞的贝伐单抗治疗开始之前,因此患者排除在临床试验。因此,在启动前应小心谨慎治疗这些病人。然而,患者静脉血栓形成而接受治疗没有3级或以上的速度增加出血时接受一个完整的华法林的剂量和贝伐单抗与此同时(NCI-CTCAE v.3)。

肺出血/咯血

非小细胞肺癌患者接受贝伐单抗可能严重的风险,并在某些情况下致命的肺出血/咯血。最近的肺出血/咯血患者(> 2.5毫升的红细胞)不应接受贝伐单抗。

动脉瘤和动脉解剖

VEGF通路抑制剂的使用或没有高血压患者可能促进动脉瘤的形成和/或动脉解剖。启动Aybintio之前,应该仔细考虑这种风险患者的危险因素,如高血压或动脉瘤的历史。

充血性心力衰竭(CHF)(见4.8节)

反应符合瑞士法郎是在临床试验报告。研究范围从无症状左心室射血分数下降到瑞士法郎,症状需要治疗或住院治疗。应该小心谨慎当临床上重要的心血管疾病患者如预先存在的冠状动脉疾病,或与贝伐单抗充血性心力衰竭。

大部分的病人经历了瑞士法郎转移性乳腺癌,收到之前的蒽环霉素治疗,放疗前左胸壁或其他风险因素瑞士法郎。

在患者接受治疗的AVF3694g蒽环霉素和之前没有收到蒽环霉素,发生率没有增加所有年级的瑞士法郎观察蒽环霉素+贝伐单抗组相比,仅用蒽环霉素治疗。瑞士法郎三年级或更高的反应是更频繁接受贝伐单抗联合化疗的病人中要比在接受化疗的病人中。这是一致的结果在转移性乳腺癌患者在其他研究中不接受并发蒽环霉素治疗(NCI-CTCAE v.3)(见4.8节)。

嗜中性白血球减少症和感染(见4.8节)

增加的比率严重中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少或感染或不严重中性粒细胞减少(包括死亡)患者中观察到一些myelotoxic化疗方案+贝伐单抗与单独化疗相比。这主要是在结合铂或taxane-based疗法治疗非小细胞肺癌,mBC,,结合紫杉醇topotecan持久,复发或转移性宫颈癌。

过敏反应/输液反应(见4.8节)

患者可能发展注入/过敏反应的风险。密切观察病人的期间和之后的管理建议贝伐单抗作为治疗的预期任何注入人性化单克隆抗体。如果发生反应,应该停止输液应管理和适当的医疗治疗。一个系统的术前用药法是没有依据的。

颚骨坏死(ONJ)(见4.8节)

ONJ的病例报告与贝伐单抗治疗癌症患者,多数人收到之前或同时治疗静脉注射磷酸盐,ONJ的风险识别。当贝伐单抗和静脉注射磷酸盐治疗时仍应小心管理同时或顺序。

侵入性牙科手术也是一种风险因素识别。牙科检查和适当的预防性牙科开始治疗之前应考虑Aybintio。在之前收到病人或正在接受静脉注射磷酸盐入侵牙科手术应避免,如果可能的话。

Intravitreal使用

Aybintio不制定intravitreal使用。

眼睛疾病

个案和集群的严重眼部不良反应报告后未经批准的intravitreal使用贝伐单抗复合瓶批准通过静脉注射的癌症患者。这些反应包括感染性眼内炎、眼内炎症如无菌眼内炎、葡萄膜炎和vitritis,视网膜脱离、视网膜色素上皮泪,眼内压增加,眼内视网膜出血,如玻璃体出血或出血和结膜出血。这些反应导致不同程度的视力丧失,包括永久失明。

系统性影响intravitreal后使用

减少循环VEGF浓度intravitreal VEGF治疗后已经证明。系统性不良反应包括non-ocular出血和动脉血栓栓塞的反应已报告后intravitreal注射VEGF抑制剂。

卵巢衰竭/生育

贝伐单抗可能影响女性生育能力(见章节4.6和4.8)。因此生育保护策略应该讨论与女性的生育潜力开始用贝伐单抗治疗之前。

钠含量

这个药品包含小于1更易与钠(23毫克)/瓶,也就是说基本上“钠”。

抗肿瘤药制剂对贝伐单抗药物动力学的影响

没有临床相关的交互流行性流感减毒活疫苗化疗贝伐单抗药物动力学观察基于群体药代动力学分析的结果。有统计学意义和临床相关的差异在贝伐单抗间隙接受贝伐单抗单药治疗的病人相比,患者接受贝伐单抗结合干扰素alfa-2a,埃罗替尼或化疗(IFL,研究者用/ LV,卡铂和紫杉醇,卡培他滨、阿霉素、顺铂/吉西他滨)。

贝伐单抗对其他抗肿瘤药的药物动力学的影响

没有临床相关的交互观察贝伐单抗药物动力学的流行性流感减毒活疫苗2干扰素,埃罗替尼(osi - 420)及其活性代谢物,或化疗伊立替康(及其活性代谢物SN38),卡培他滨,铂(由测量自由和总铂),与顺铂。结论贝伐单抗的影响对吉西他滨药物动力学不能画。

贝伐单抗和苹果酸舒尼替

在两个转移性肾细胞癌的临床试验,microangiopathic溶血性贫血(摩诃)在7 19与贝伐单抗治疗的患者(10毫克/公斤每两周)和苹果酸舒尼替(50毫克每天)的组合。

摩诃是一种溶血性疾病可以表现为红细胞碎片,贫血和血小板减少。此外,高血压(包括高血压危象),肌酐升高,和神经系统症状观察这些病人。所有的这些发现是可逆的贝伐单抗和苹果酸舒尼替中止高血压、蛋白尿、总统在4.4节)。

结合铂或taxane-based疗法(见章节4.4和4.8)

增加的比率严重中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少或感染或不严重中性粒细胞减少(包括死亡)观察患者主要在铂或taxane-based疗法治疗非小细胞肺癌和mBC。

放射治疗

同时管理的安全性和有效性的放疗和贝伐单抗尚未建立。

EGFR单克隆抗体结合贝伐单抗化疗方案

没有相互作用的研究。EGFR单克隆抗体不应服用治疗mCRC结合bevacizumab-containing化疗。结果随机III期研究,PACCE CAIRO-2, mCRC建议患者使用anti-EGFR单克隆抗体帕尼单抗、西妥昔单抗,分别结合贝伐单抗+化疗,与无进展生存(PFS)和/或减少总生存期(OS),和增加毒性与贝伐单抗+化疗。

妇女的生育潜力

妇女的生育潜力必须使用有效的避孕在治疗后6个月(和)。

怀孕

没有临床试验数据的使用贝伐单抗在孕妇。对动物的研究表明生殖毒性包括畸形(见5.3节)。免疫球蛋白已知穿过胎盘,贝伐单抗在胎儿预期抑制血管生成,因此被怀疑在怀孕期间服用时造成严重的出生缺陷。在上市后,女性胎儿异常的情况下用贝伐单抗治疗单独或结合已知embryotoxic化疗已经观察到(见4.8节)。贝伐单抗在妊娠禁忌(见4.3节)。

母乳喂养

目前尚不清楚贝伐单抗在母乳分泌。因为母体免疫球蛋白是牛奶和排出贝伐单抗可能损害婴儿生长发育(见5.3节),女性必须在治疗停止母乳喂养,母乳喂养至少6个月后的最后剂量贝伐单抗。

生育能力

在动物身上进行的重复剂量毒性研究表明,贝伐单抗可能有不利影响女性生育能力(见5.3节)。在第三期临床试验患者的辅助治疗结肠癌,substudy绝经前女性显示更高的新例卵巢衰竭的发生率在贝伐单抗组与对照组相比。贝伐单抗治疗停药后,大多数患者的卵巢功能恢复。长期与贝伐单抗治疗对生育的影响是未知的。

贝伐单抗没有或微不足道的影响驾驶和使用机器的能力。然而,嗜睡和晕厥已报告使用贝伐单抗在4.8节(见表1)。如果病人正在经历的症状,影响他们的视力或浓度,或他们的反应能力,他们应该建议不要开车和使用机器,直到症状减轻。

总结的安全性

贝伐单抗的整体安全性是基于数据从超过5700多种恶性血液病患者,主要接受贝伐单抗联合化疗在临床试验中。

最严重的不良反应是:

•胃肠道穿孔(见4.4节)。

•出血,包括肺出血/咯血,非小细胞肺癌患者更常见(见4.4节)。

•动脉血栓栓塞(见4.4节)。

最经常观察到的不良反应在临床试验的病人接受贝伐单抗高血压,疲劳或衰弱,腹泻和腹痛。

安全分析的临床数据表明,与贝伐单抗治疗高血压和蛋白尿的发生可能存在剂量依赖的相关性。

列表列出的不良反应

在这一节中列出的不良反应分为以下类别:频率很常见(≥1/10);常见的(≥1/100 < 1/10);不常见的变换(≥< 1/100);罕见(≥1/10,000到<变换);非常罕见的(< 1/10,000);不知道(不能从可用的数据估计)。

表1和2相关不良反应列表使用贝伐单抗结合不同的化疗方案在多个适应症,MedDRA系统器官类。

表1提供了所有不良反应的频率,决心与贝伐单抗通过因果关系:

•比较发生率之间指出临床试验治疗武器(至少有10%的差异相比,控制臂NCI-CTCAE 1 - 5年级反应或至少2%的差异相比,控制臂NCI-CTCAE 3 - 5年级的反应,

•post-authorisation安全性研究,

•自发报告,

•流行病学研究\ non-interventional或观察性研究,

•或通过评估个案报告。

表2提供了严重不良反应的发生频率。严重的反应被定义为不良反应相比,至少有2%的差异控制杆在临床研究NCI-CTCAE 3 - 5年级的反应。表2还包括不良反应被认为是由MAH临床重大或严重。

上市后不良反应包括在表1和2,在适用情况下)。提供详细的信息关于这些上市后反应在表3。

不良反应被添加到适当的频率类别显示在下面的表中发病率最高的任何迹象。

在每个频率的类别,不良反应的顺序提出了减少严重性。

一些常见的不良反应是反应与化疗;然而,贝伐单抗结合化疗药物时可能会加剧这些反应。例子包括palmar-plantar erythrodysaesthesia综合症聚乙二醇脂质体阿霉素或卡培他滨,周边感觉神经病变与紫杉醇或铂,指甲疾病或与紫杉醇脱发,并与埃罗替尼甲沟炎。

表1。不良反应的频率

当事件被表示为两个年级,年级3 - 5药品不良反应在临床试验中,最高的频率观察患者被报道。数据是未经微分时间治疗。

^一个更多信息请参考表3“在上市后不良反应报告设置”。

^b术语代表的一组事件描述一个医学概念而不是一个单一的条件或MedDRA(医学词典监管活动)首选项。这组医学术语可能涉及相同的底层病理生理学(如动脉血栓栓塞的反应包括脑血管意外、心肌梗塞,短暂性缺血性发作和其他动脉血栓栓塞的反应)。

^c基于从NSABP substudy C-08 295名患者。

^d内附加信息请参考以下部分“选择的描述严重不良反应”。

^e直肠阴道漏管GI-vaginal瘘类别中是最常见的管状器官。

^f在儿科人口

表2。严重不良反应的频率

表2提供了严重不良反应的发生频率。严重的反应被定义为不良事件至少有2%的差异相比,控制杆在临床研究NCI-CTCAE 3 - 5年级的反应。

表2还包括不良反应被认为是由MAH临床重大或严重。

这些临床重大不良反应在临床试验报告3 - 5年级的反应却不满足至少2%的阈值相比差异控制臂。表2还包括临床重大不良反应观察只在上市后设置,因此,频率和NCI-CTCAE年级尚不清楚。这些临床重大反应因此被包含在表2中列标题为“频率不清楚。”

^一个术语代表的一组事件描述一个医学概念而不是一个单一的条件或MedDRA(医学词典监管活动)首选项。这组医学术语可能涉及相同的底层病理生理学(如动脉血栓栓塞的反应包括脑血管意外、心肌梗塞,短暂性缺血性发作和其他动脉血栓栓塞的反应)。

^b内附加信息请参考以下部分“选择的描述严重不良反应”。

^c更多信息请参考表3“在上市后不良反应报告设置”。

^d直肠阴道漏管GI-vaginal瘘类别中是最常见的管状器官。

描述选择的严重不良反应

胃肠(GI)穿孔和漏管(见4.4节)

贝伐单抗与严重的胃肠道穿孔病例有关。

胃肠道穿孔在临床试验已报告的发生率低于1% non-squamous非小细胞肺癌患者,1.3%在转移性乳腺癌患者中,2.0%患者的转移性肾细胞癌或卵巢癌患者,和高达2.7%(包括胃肠瘘和脓肿)转移性结直肠癌患者。从临床试验患者持久,复发,或转移性宫颈癌(研究高格- 0240),胃肠道穿孔(所有级别)据报道在3.2%的病人,他们之前有盆腔辐射。

这些事件的发生不同类型和严重程度,从自由空气看到平原腹部x射线,这解决了如果不治疗,肠穿孔腹腔脓肿和致命的结果。在某些情况下潜在的腹腔炎症存在,从胃溃疡疾病,肿瘤坏死,憩室炎,或chemotherapy-associated结肠炎。

致命的结果在大约三分之一的严重胃肠道穿孔的情况下,代表所有贝伐单抗治疗的患者的0.2% - -1%之间。

在贝伐单抗临床试验,胃肠管状器官(所有级别)已报告的发病率高达2%的患者的转移性结直肠癌和卵巢癌,但是也报道其他类型的癌症患者的情况并不常见。

在0240年研究高格——GI-vaginal漏管

试验的患者持续、复发或转移性宫颈癌的发病率GI-vaginal漏管bevacizumab-treated患者8.3%和0.9%控制的病人,他们之前有盆腔辐射。的频率GI-vaginal漏管在贝伐单抗治疗组+化疗患者高复发前领域内辐射(16.7%)的患者相比之前没有辐射和/或内部没有复发前辐射领域的(3.6%)。对照组仅接受化疗中相应的频率分别为1.1%和0.8%,分别。病人发展GI-vaginal漏管也可能肠障碍和需要外科干预以及转移造口术。

非胃肠道管状器官(见4.4节)

贝伐单抗的使用伴随着严重的管状器官包括反应导致死亡病例。

从临床试验患者持久,复发,或转移性宫颈癌(高格- 240),1.8%的bevacizumab-treated患者和1.4%的控制患者有过non-gastrointestinal阴道,膀胱,或女性生殖道的管状器官。

罕见(≥0.1% < 1%)管状器官的报告涉及人体胃肠道以外的领域(如bronchopleural和胆汁漏管)观察跨各种迹象。管状器官也被报道在上市后经验。

反应被报道在不同时间点治疗期间从一个星期到大于1年开始贝伐单抗,与大多数反应发生在后前6个月的治疗。

伤口愈合(见4.4节)

贝伐单抗可能造成负面影响伤口愈合,患者大手术在过去28天被排除在参与III期临床试验。

转移癌的临床试验中结肠或直肠,没有手术后出血的风险增加或伤口愈合并发症病人中观察到大手术28-60天前开始贝伐单抗。术后出血的发生率增加或大手术的伤口愈合的并发症发生在60天内观察如果病人被用贝伐单抗治疗的手术。之间的不同发病率10%(4/40)和20% (3/15)。

严重的伤口愈合并发症,包括吻合口并发症,已报告,其中一些有致命的结果。

在局部复发性和转移性乳腺癌试验,3 - 5年级伤口愈合并发症观察到1.1%的患者接受贝伐单抗比高达0.9%的患者在控制臂(NCI-CTCAE v.3)。

在卵巢癌的临床试验,3 - 5年级伤口愈合并发症观察到1.8%的患者在贝伐单抗的手臂和0.1%控制杆(NCI-CTCAE v.3)。

高血压(见4.4节)

在临床试验中,除了研究JO25567,高血压(所有成绩)范围的总体发病率高达42.1%与14%相比,包含武器的贝伐单抗在控制武器。的总体发病率NCI-CTC 3和4级高血压患者接受贝伐单抗从0.4%到17.9%不等。4级高血压(高血压危象)发生在多达1.0%的病人接受贝伐单抗和化疗相比,高达0.2%的患者相同的化疗。

在研究JO25567,所有年级高血压是观察到77.3%的患者接受贝伐单抗结合non-squamous埃罗替尼作为一线治疗非小细胞肺癌表皮生长因子受体激活突变,而只有14.3%的患者单独埃罗替尼。3级高血压患者为60.0%贝伐单抗结合埃罗替尼相比,仅在与埃罗替尼治疗的患者的11.7%。没有4或5级高血压事件。

高血压通常被充分控制用口服抗高血压如血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂和钙通道阻滞剂。它很少导致停药的贝伐单抗治疗或住院治疗。

非常罕见的情况下,高血压脑病的报道,其中一些是致命的。

bevacizumab-associated高血压的风险不与患者基线特征、潜在疾病或伴随的疗法。

后部可逆性脑病综合征(见4.4节)

有罕见的报道bevacizumab-treated病人发展符合总统的体征和症状,一种罕见的神经系统疾病。表示可能包括癫痫、头痛、精神状态改变,视觉干扰,或皮质盲,有或没有相关的高血压。总统经常被非特异性的临床表现,因此总统的诊断需要确认通过脑成像,最好是核磁共振成像。

病人发展中总统,早期识别的症状,及时的治疗的具体症状包括控制高血压(如果与严重的不受控制的高血压)建议除了中止贝伐单抗治疗。症状通常在几天内解决或改善治疗后停药,虽然有些病人经历了一些神经系统后遗症。之前的安全我觉得贝伐单抗治疗的病人经历总统是未知的。

在临床试验中,总统的8例报告。两个8例没有辐射通过核磁共振确认。

蛋白尿(见4.4节)

在临床试验中,蛋白尿据报道0.7%到54.7%的范围内接受贝伐单抗的患者。

蛋白尿程度从临床上无症状、瞬态微量蛋白尿肾病综合症,绝大多数为1级蛋白尿(NCI-CTCAE v.3)。三年级蛋白尿在多达10.9%的病人治疗。4级蛋白尿(肾病综合症)是在多达1.4%的病人治疗。测试蛋白尿建议之前,贝伐单抗治疗的开始。在大多数临床试验尿液蛋白质含量≥2 g / 24小时导致贝伐单抗的持有,直到复苏< 2 g / 24小时。

出血(见4.4节)

在临床试验中各指标的总体发病率NCI-CTCAE v。3Grade 3-5 bleeding reactions ranged from 0.4% to 6.9% in bevacizumab treated patients, compared with up to 4.5% of patients in the chemotherapy control group.

从临床试验患者持久,复发,或转移性宫颈癌(研究高格- 0240),3 - 5年级出血反应已报告在多达8.3%的病人接受贝伐珠单抗联合紫杉醇和topotecan相比之下,4.6%的患者紫杉醇和topotecan。

出血反应,已在临床试验中观察到的主要是肿瘤出血(见下文)和次要黏膜与皮肤的出血(如鼻出血)。

肿瘤出血(见4.4节)

大或巨大的肺出血/咯血患者在试验观察到的主要非小细胞肺癌(NSCLC)。可能的风险因素包括鳞状细胞组织学、治疗与治疗风湿病的/抗炎物质,与抗凝剂治疗,放射治疗之前,贝伐单抗治疗,动脉粥样硬化的既往史,中央肿瘤的位置和空泡或在治疗前肿瘤。唯一的变量显示显著相关性出血贝伐单抗治疗和鳞状细胞组织学。与非小细胞肺癌患者的已知的鳞状细胞组织学或混合细胞类型与主要鳞状细胞组织学被排除在随后的第三阶段试验,包括在未知的肿瘤患者组织学。

与非小细胞肺癌患者除主要鳞状组织学,所有年级的反应时的频率高达9.3%接受贝伐单抗+化疗相比,高达5%的患者接受化疗。3 - 5年级的反应已观察到2.3%的患者接受贝伐单抗与单独化疗加化疗与< 1% (NCI-CTCAE v.3)。大或巨大的肺出血/咯血可能发生突然,多达三分之二的严重肺出血导致致命的结果。

胃肠道出血,包括直肠出血和黑粪症已报告在结直肠癌患者中,并被评为肿瘤出血。

肿瘤出血也很少在其他肿瘤类型和位置,包括中枢神经系统(CNS)的情况下出血患者的中枢神经系统转移(见4.4节)。

中枢神经系统的发病率出血患者的治疗中枢神经系统转移接受贝伐单抗没有前瞻性随机临床试验评估。探索性回顾性分析的数据来自13个随机试验的患者完成各种肿瘤类型,3例91(3.3%)与脑转移经验的中枢神经系统出血(4级)当使用贝伐单抗治疗,1例相比(等级5)的96个病人(1%)没有暴露于贝伐单抗。在两个后续研究治疗脑转移患者(其中包括约800名患者),一个二年级的中枢神经系统出血是在83年报道的受试者接受贝伐单抗(1.2%)的临时安全分析(NCI-CTCAE v.3)。

在所有临床试验、黏膜与皮肤的出血已经出现在了bevacizumab-treated病人的50%。这些都是最常见的NCI-CTCAE v。3Grade 1 epistaxis that lasted less than 5 minutes, resolved without medical intervention and did not require any changes in the bevacizumab treatment regimen. Clinical safety data suggest that the incidence of minor mucocutaneous haemorrhage (e.g. epistaxis) may be dose-dependent.

也有一些不太常见的反应轻微黏膜与皮肤的出血在其他位置,如牙龈出血或阴道出血。

血栓栓塞(见4.4节)

动脉血栓栓塞:动脉血栓栓塞的发生率增加反应与贝伐单抗治疗的患者中观察到在迹象,包括脑血管意外、心肌梗死、瞬态缺血性攻击,和其他动脉血栓栓塞的反应。

在临床试验中,动脉血栓栓塞反应范围的总体发病率高达3.8%与2.1%相比,包含武器的贝伐单抗化疗控制武器。致命的结果报道在0.8%接受贝伐单抗的患者在接受化疗的病人中只有0.5%。脑血管意外(包括短暂性缺血性)据报道多达2.7%的病人接受贝伐单抗结合化疗相比,仅0.5%的患者接受化疗。据报道在多达1.4%的心肌梗死患者贝伐单抗结合化疗相比,仅0.7%的患者接受化疗。

在一个临床试验评估贝伐单抗结合5 -氟尿嘧啶/叶酸,AVF2192g,转移性结直肠癌患者没有候选人与伊立替康治疗包括在内。在这个实验中动脉血栓栓塞的反应是11%(11/100)的患者中观察到5.8%(6/104)的化疗对照组。

静脉血栓栓塞:静脉血栓栓塞的发生率反应在临床试验中是相似的接受贝伐单抗联合化疗的病人相比,那些接受单独控制化疗。静脉血栓栓塞的反应包括深静脉血栓形成,肺栓塞和血栓性静脉炎。

在临床试验适应症,静脉血栓栓塞的总体发病率反应范围从2.8%到17.3%的bevacizumab-treated病人比例为3.2%到15.6%控制武器。

3 - 5年级(NCI-CTCAE v.3)静脉血栓栓塞的反应已报告在多达7.8%的病人接受化疗加贝伐单抗与4.9%相比仅在患者接受化疗(适应症,包括持久、复发或转移性宫颈癌)。

从临床试验患者持久,复发,或转移性宫颈癌(研究高格- 0240),3 - 5年级静脉血栓栓塞事件已报告在多达15.6%的病人接受贝伐单抗结合紫杉醇、顺铂相比,高达7.0%的患者紫杉醇、顺铂。

病人经历了静脉血栓栓塞的反应可能在高复发的风险,如果他们接受贝伐单抗联合化疗与单独化疗。

充血性心力衰竭(CHF)

与贝伐单抗在临床试验中,充血性心力衰竭(CHF)在所有癌症迹象的研究到目前为止,但主要发生在转移性乳腺癌患者。四第三阶段(AVF2119g、E2100 BO17708和AVF3694g)转移性乳腺癌患者的瑞士法郎三年级(NCI-CTCAE v.3)或更高版本在多达3.5%的病人接受贝伐单抗结合化疗相比,0.9%在控制武器。患者在研究AVF3694g接受蒽环霉素与贝伐单抗,三年级或更高的发病率瑞士法郎各自的贝伐单抗和控制武器是类似的其他研究在转移性乳腺癌:蒽环霉素+贝伐单抗arm的2.9%和0%的蒽环霉素+安慰剂的手臂。此外,在研究AVF3694g发生率之间的所有年级的瑞士法郎都类似的蒽环霉素+贝伐单抗(6.2%)和蒽环霉素+安慰剂武器(6.0%)。

大多数患者瑞士法郎在mBC试验显示改善症状和/或适当的医疗治疗后左心室功能。

在大多数贝伐单抗的临床试验中,患者既存的瑞士法郎NYHA(纽约心脏协会)II-IV被排除在外,因此,任何信息可以在瑞士法郎的风险在这个人口。

在蒽环霉素暴露之前和/或辐射的胸壁可能的风险因素瑞士法郎的发展。

瑞士法郎的发病率增加已观察到在一个临床试验的患者与弥漫性大B细胞淋巴瘤当收到贝伐单抗与累积剂量阿霉素大于300毫克/米²。这三期临床试验比较利妥昔单抗/环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松(R-CHOP) +贝伐单抗对R -切没有贝伐单抗。虽然瑞士法郎的发病率,在这两种武器,高于先前观察阿霉素治疗,R-CHOP率高的加贝伐单抗的手臂。这些结果表明,密切临床观察与合适的心脏评估应该考虑患者暴露于累积剂量阿霉素大于300毫克/米²当结合贝伐单抗。

过敏反应/输液反应(参见下面的4.4节和上市后经验)

在一些临床试验过敏性和anaphylactoid-type反应报道更频繁地在接受贝伐单抗联合化疗的病人比单独使用化疗。这些反应的发生率在贝伐单抗的一些临床试验是常见的bevacizumab-treated患者(5%)。

感染

从临床试验患者持久,复发,或转移性宫颈癌(研究高格- 0240),3 - 5年级感染已报告在多达24%的病人接受贝伐珠单抗联合紫杉醇和topotecan相比之下,13%的患者紫杉醇和topotecan。

卵巢衰竭/生育(见章节4.4和4.6)

在NSABP C-08,贝伐单抗的III期试验的辅助治疗结肠癌患者新发病例的发病率卵巢衰竭,定义为闭经持续3个月,FSH水平≥30个人/毫升和消极的血清β-HCG怀孕测试,评估295年绝经前妇女。报告了新例卵巢衰竭mFOLFOX-6组中2.6%的患者相比,mFOLFOX-6 +贝伐单抗组的39%。贝伐单抗治疗停药后,卵巢功能恢复86.2%的可评价的女性。长期与贝伐单抗治疗对生育的影响是未知的。

实验室异常

嗜中性粒细胞计数降低,白细胞计数下降,出现尿蛋白可能与贝伐单抗治疗有关。

在临床试验中,以下3和4年级(NCI-CTCAE v.3)实验室异常发生在与贝伐单抗治疗的患者至少2%相应的对照组相比差异:高血糖症,血红蛋白减少,低钾血症,hyponatraemia,白细胞计数减少,增加国际正常化率(INR)。

临床试验表明,瞬态增加血清肌酐水平基线(介于1.5 - -1.9倍),有或没有蛋白尿,使用贝伐单抗相关联。观察到的血清肌酐增加无关与肾功能损害的临床表现高发生率与贝伐单抗治疗的患者。

其他特殊人群

老年病人

在随机临床试验,> 65岁增加患动脉血栓栓塞的风险反应,包括脑血管意外(cva),瞬态缺血性攻击(tia)和心肌梗死(MIs)。其他反应更高的频率出现在病人超过65级3 - 4白细胞减少和血小板减少症(NCI-CTCAE v.3);和所有年级嗜中性白血球减少症、腹泻、恶心、头痛和疲劳相比≤65岁时接受贝伐单抗(见章节4.4和4.8在血栓栓塞)。在一个临床试验,高血压的发生率≥3年级的两个褶皱> 65岁患者高于年轻组(< 65年)。在platinum-resistant复发性卵巢癌患者的一项研究中,脱发,粘膜炎症,周边感觉神经病变、蛋白尿和高血压也报道,发生速度至少高5%在CT + BV的手臂bevacizumab-treated患者≥65岁比bevacizumab-treated < 65岁的患者。

没有其他反应的发生率增加,包括胃肠道穿孔,伤口愈合并发症,充血性心力衰竭,观察出血在老年患者(> 65岁)接受贝伐单抗比≤65岁接受贝伐单抗。

儿科人口

贝伐单抗在儿童的安全性和有效性尚未建立不到18岁。

研究BO25041贝伐单抗的添加与伴随的术后放疗(RT)和辅助temozolomide在儿科患者幕上的新诊断,infratentorial,小脑,或花梗的高档神经胶质瘤,安全性相当与观察其他成年人接受贝伐单抗肿瘤类型。

在研究BO20924贝伐单抗与当前标准治疗在横纹肌肉瘤和non-rhabdomyosarcoma软组织肉瘤,bevacizumab-treated儿童的安全性相当与观察成年人接受贝伐单抗。

贝伐单抗是不被批准用于18岁以下的病人。发表的文献中报道,例non-mandibular骨坏死已观察到病人18岁以下的年用贝伐单抗治疗。

上市后经验

表3。在上市后的不良反应报告

*如果指定,频率来自临床试验数据

疑似不良反应的报告

授权后报告疑似不良反应的药品是很重要的。它允许持续监测药用产品的收益和风险的平衡。医疗保健专业人士要求报告任何可疑不良反应通过黄牌方案:www.mhra.gov.uk yellowcard MHRA黄牌或搜索的谷歌或苹果应用程序商店。万博2.0下载苹果

人类的最高剂量测试(20毫克/公斤的体重,每2周静脉)与严重的偏头痛在几个病人。

Pharmacotherapeutic组:抗肿瘤药和immunomodulating药物,抗肿瘤药代理、其他抗肿瘤的药物、单克隆抗体、ATC代码:L01X C07

Aybintio生物仿制药品。

的作用机制

贝伐单抗结合血管内皮生长因子(VEGF)、血管生成和血管生成的关键驱动因素,从而抑制VEGF与其受体的结合,Flt-1 (VEGFR-1)和KDR (VEGFR-2),内皮细胞表面。中和VEGF的生物活性退化肿瘤的vascularisation正常化剩下的肿瘤血管,抑制新肿瘤血管的形成,从而抑制肿瘤生长。

药效的影响

管理贝伐单抗或其父母的小鼠抗体裸鼠异种移植模型的癌症导致人类癌症广泛的抗肿瘤活性,包括结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。转移性疾病进展是抑制和微血管通透性降低。

临床疗效和安全性

结肠或直肠的转移癌(mCRC)

推荐剂量的安全性和有效性(5毫克/公斤体重每两周)结肠或直肠转移癌的研究在三个随机,active-controlled临床试验结合fluoropyrimidine-based一线化疗。贝伐单抗结合两种化疗方案:

•AVF2107g:每周安排伊立替康丸5 -氟尿嘧啶/叶酸(IFL)共4周每6周(萨尔兹方案)。

•AVF0780g:结合丸5 -氟尿嘧啶/叶酸(研究者用/ FA)共6周每8周(罗斯威尔公园方案)。

•AVF2192g:结合丸研究者用/ FA总共6周每8周(罗斯威尔公园方案)患者不是最优人选一线伊立替康治疗。

三个额外的研究与贝伐单抗进行mCRC患者:一线(NO16966),二线没有以前贝伐单抗治疗(E3200),与先前的贝伐单抗治疗后疾病进展和二线一线(ML18147)。在这些研究中,贝伐单抗在以下计量管理方案结合FOLFOX-4(研究者用/ LV /铂),XELOX(卡培他滨/铂),和fluoropyrimidine /伊立替康和fluoropyrimidine /铂:

•NO16966:贝伐单抗7.5毫克/公斤体重每3周结合口服卡培他滨和静脉铂(XELOX)或贝伐单抗5毫克/公斤每2周结合亚叶酸+ 5 -氟尿嘧啶丸,紧随其后的是5 -氟尿嘧啶输液,静脉铂(FOLFOX-4)。

•E3200:贝伐单抗10毫克/公斤体重每2周结合亚叶酸和5 -氟尿嘧啶丸,紧随其后的是5 -氟尿嘧啶输液,静脉铂(FOLFOX-4) bevacizumab-naive病人。

•ML18147:贝伐单抗5.0毫克/公斤体重每2周或贝伐单抗7.5毫克/公斤体重每3周结合fluoropyrimidine /伊立替康或fluoropyrimidine /铂一线用贝伐单抗治疗后疾病进展的患者。使用伊立替康或oxaliplatin-containing方案切换取决于一线使用铂或伊立替康的。

AVF2107g

这是一项III期随机、双盲、active-controlled临床试验评估贝伐单抗结合IFL作为一线治疗转移性癌的结肠或直肠。

八百一十三名患者随机接受IFL +安慰剂(臂1)或IFL +贝伐单抗(5毫克/公斤每2周,2),第三组的110名患者接受丸研究者用/ FA +贝伐单抗(臂3)。招生臂3停止,预先确定,一旦安全IFL方案成立的贝伐单抗和被认为是可以接受的。所有治疗都一直持续到疾病进展。总体的平均年龄是59.4岁;56.6%的患者有一个ECOG的性能状态0,43%有价值的1和0.4%有价值2。15.5%收到前放疗和化疗前28.4%。

的主要疗效变量试验操作系统。的贝伐单抗在OS IFL导致显著增加,PFS和总体反应率(见表4)。临床获益,以操作系统,被认为在所有预先确定病人的子组,包括那些由年龄、性别、性能状态,涉及的器官主要肿瘤的位置、数量和持续时间的转移性疾病。

贝伐单抗结合IFL-chemotherapy的疗效结果显示在表4中。

表4。审判AVF2107g疗效结果

^一个5毫克/公斤每2周。

^b相对于控制杆。

在110名患者随机臂3(研究者用/ FA +贝伐单抗)之前中止的手臂,OS中位数是18.3个月,中位PFS是8.8个月。

AVF2192g

这是一个二期随机、双盲、active-controlled评估贝伐单抗的有效性和安全性临床试验结合研究者用/ FA作为一线治疗转移性结直肠癌患者不是最优人选一线伊立替康治疗。一百零五名患者被随机研究者用/ FA +安慰剂的手臂和104名患者研究者用/ FA +贝伐单抗(5毫克/公斤每2周)。所有治疗都一直持续到疾病进展。的贝伐单抗5毫克/公斤每两周研究者用导致更高的客观反应率,显著延长PFS和趋势不再生存相比,研究者用/ FA单独化疗。

AVF0780g

这是一个二期随机、active-controlled开放性临床试验调查贝伐单抗结合研究者用/ FA作为一线治疗转移性结直肠癌。的平均年龄是64岁。之前19%的病人接受化疗和放疗前14%。

七十一名患者随机接受丸研究者用/ FA或研究者用+贝伐单抗(5毫克/公斤每2周)。第三组33名患者接受丸的研究者用/ FA +贝伐单抗(10毫克/公斤每2周)。患者接受治疗,直到疾病进展。试验的主要终点是客观缓解率和PFS。的贝伐单抗5毫克/公斤每两周研究者用导致客观反应率高,长的PFS,更长时间的生存和趋势,相比之下,研究者用/ FA单独化疗(见表5)。这些功效数据与AVF2107g审判的结果相一致。

疗效数据试验AVF0780g AVF2192g调查贝伐单抗结合研究者用/ FA-chemotherapy列于表5。

表5所示。试验AVF0780g AVF2192g疗效结果

^一个5毫克/公斤每2周。

^b10毫克/公斤每2周。

^c相对于控制杆。

NR =没有达到。

NO16966

这是一项III期随机、双盲(贝伐单抗),临床试验调查贝伐单抗7.5毫克/公斤结合口服卡培他滨和静脉铂(XELOX),在抓捕计划管理;或贝伐单抗5毫克/公斤与5 -氟尿嘧啶丸结合甲酰四氢叶酸,紧随其后的是5 -氟尿嘧啶infusional,与静脉铂(FOLFOX-4), 2周进度管理。试验包含两个部分:初始选取2-arm部分(第一部分)患者随机到两个不同的治疗组(XELOX和FOLFOX-4)和随后的2 x 2的阶乘4-arm部分(第二部分)中,患者被随机四个治疗组(XELOX +安慰剂,FOLFOX-4 +安慰剂,XELOX +贝伐单抗,FOLFOX-4 +贝伐单抗)。在第二部分中,任务是双盲对贝伐单抗治疗。

大约350名患者被随机进每个4武器第二部分的实验。

表6所示。治疗方案在试验NO16966 (mCRC)

的主要功效参数试验PFS的持续时间。在这个实验中,有两个主要目的:证明XELOX非劣FOLFOX-4,表明贝伐单抗结合FOLFOX-4或独自XELOX化疗优于化疗。这两个co-primary目标得到满足:

●Non-inferiority XELOX-containing臂FOLFOX-4-containing武器相比整体的角度去比较了PFS合格人口按方案和操作系统。

●优势bevacizumab-containing武器与单独化疗武器整体的角度去比较了PFS的ITT人口(表7)。

二级PFS分析,基于“治疗”的反应评估,证实了患者显著卓越的临床受益贝伐单抗(分析表7所示),符合统计学意义在汇总分析中获益。

表7所示。关键优势疗效结果分析(ITT人口,审判NO16966)

*操作系统分析临床截止2007年1月31日

* *主要分析临床截止2006年1月31日

^一个相对于控制杆

FOLFOX治疗组,中位数PFS安慰剂是8.6个月和9.4个月在贝伐单抗治疗的患者中,风险比(人力资源)= 0.89,97.5% CI = (0.73;1.08);假定值= 0.1871,相应的结果XELOX治疗组为7.4和9.3个月,HR = 0.77, 97.5% CI = 0.63;0.94);假定值= 0.0026。

操作系统中位数是20.3个月的安慰剂,21.2个月FOLFOX贝伐单抗治疗的患者的治疗小组,HR = 0.94, 97.5% CI = (0.75;1.16);假定值= 0.4937,相应的XELOX结果,治疗组为19.2和21.4个月,HR = 0.84, 97.5% CI = 0.68;1.04);假定值= 0.0698。

ECOG E3200

这是一项III期随机、active-controlled开放性试验调查贝伐单抗10毫克/公斤结合亚叶酸与5 -氟尿嘧啶丸,然后5 -氟尿嘧啶infusional,与静脉铂(FOLFOX-4),管理在以前治疗2周安排晚期大肠癌的患者(第二行)。化疗的手臂,FOLFOX-4方案使用相同的剂量和进度如表6所示NO16966受审。

的主要功效参数试验操作系统,定义为从随机死于任何原因的时间。八百二十九名患者随机(292 FOLFOX-4 293贝伐单抗+ FOLFOX-4和244贝伐单抗单药治疗)。贝伐单抗的除了FOLFOX-4导致显著延长生存。显著改善PFS和客观反应率也观察到(见表8)。

表8所示。审判E3200疗效结果

^一个10毫克/公斤每2周

^b相对于控制杆

无显著差异在操作系统之间的持续时间接受贝伐单抗单药治疗的患者相比,FOLFOX-4患者。PFS和客观反应率在贝伐单抗劣质单一疗法的手臂相比FOLFOX-4手臂。

ML18147

这是一项III期随机、对照、开放性试验调查贝伐单抗5.0毫克/公斤每2周或7.5毫克/公斤每3周结合fluoropyrimidine-based化疗与fluoropyrimidine-based独自在mCRC患者一线bevacizumab-containing方案发展。

患者组织学证实mCRC和疾病进展随机1:1贝伐单抗一线治疗停药后3个月内收到fluoropyrimidine /铂-或fluoropyrimidine / irinotecan-based化疗(化疗切换取决于一线化疗)有或没有贝伐单抗。都在这里接受治疗,直到进步疾病或不可接受的毒性。主要结果测量指标是系统定义为从随机直到死于任何原因的时间。

共有820名患者被随机。贝伐单抗的除了fluoropyrimidine-based化疗导致显著延长患者的生存mCRC发展在一线bevacizumab-containing方案(ITT = 819)(见表9)。

表9所示。功效为研究结果ML18147人口(ITT)

^一个5.0毫克/公斤每2周或每3周7.5毫克/公斤

显著改善PFS也被观察到。客观缓解率很低在治疗武器和差异不显著。

研究E3200使用一周5毫克/公斤/等效剂量bevacizumab-naive贝伐单抗的患者,而研究ML18147使用2.5毫克/公斤/周等效剂量bevacizumab-pretreated贝伐单抗的患者。cross-trial比较疗效和安全性的数据是有限的,这些研究之间的差异,尤其是在患者群体,以前的贝伐单抗暴露和化疗方案。5毫克/公斤/周和2.5毫克/公斤/周等效剂量的贝伐单抗提供了统计意义上的好处关于操作系统(HR 0.751研究E3200;0.81人力资源研究ML18147)和PFS (HR 0.518研究E3200;0.68人力资源研究ML18147)。在安全方面,有一个高3 - 5年级的总体发生率在研究E3200相对于研究ML18147 AEs。

转移性乳腺癌(mBC)

两个大三期试验是为了调查贝伐单抗的治疗效果结合两个人的化疗药物,以PFS的主要终点。临床意义和显著改善PFS观察试验。

总结以下PFS的结果表明个体化疗药物包括:

•研究E2100(紫杉醇)

•研究AVF3694g(卡培他滨)

每个研究结果提供进一步的细节。

ECOG E2100

审判E2100是一个非盲、随机,主动控制,多中心临床试验评估贝伐单抗结合紫杉醇为局部复发或转移性乳腺癌患者未接受化疗的局部复发和转移性疾病。病人被随机独自紫杉醇(90毫克/米²静脉在1小时一次每周三四个星期)或结合贝伐单抗(10毫克/公斤静脉输液每两周)。激素治疗之前被允许治疗转移性疾病。辅助紫杉烷疗法被允许只有竣工试验条目之前至少12个月。722名患者的试验中,绝大多数患者her2阴性疾病(90%),与少量的未知(8%)或确诊患者her2阳性状态(2%),曾被接受或被认为不适合曲妥珠单抗治疗。此外,65%的患者接受辅助化疗之前的蒽环霉素包括紫杉烷类前19%和49%。患者中枢神经系统转移,包括以前治疗或切除大脑病变,被排除在外。

在审判E2100,病人治疗,直到疾病进展。在早期中止化疗需要的情况下,贝伐单抗治疗作为一个单一的代理一直持续到疾病进展。整个试验病人特征相似。这个试验的主要终点是PFS,基于试验调查人员的评估疾病进展。此外,一个独立的审查主要终点是同时进行。这项试验的结果展示在表10。

表10。审判E2100功效的结果

*主要分析

贝伐单抗的临床效益以PFS被认为在所有预先确定子组测试(包括无病间隔,转移性网站,之前收到辅助化疗和雌激素受体(ER)状态)。

AVF3694g

研究AVF3694g第三阶段,多中心、随机、安慰剂对照试验旨在评估贝伐单抗联合化疗的疗效和安全性比较化疗+安慰剂作为her2阴性患者的一线治疗转移性或局部复发性乳腺癌。

选择化疗前调查员的自由裁量权以2:1的比例随机接受化疗加贝伐单抗治疗和化疗+安慰剂。化疗的选择包括卡培他滨、紫杉烷(蛋白结合的紫杉醇、多西他赛),和蒽环类药物(阿霉素/环磷酰胺、表柔比星/环磷酰胺、5 -氟尿嘧啶、阿霉素、环磷酰胺、5 -氟尿嘧啶/盐酸表柔比星/环磷酰胺)给每三周(q3w)。贝伐单抗或安慰剂注射的剂量q3w 15毫克/公斤。

本研究包括盲治疗阶段,一个可选的非盲post-progression阶段,和生存的后续阶段。在盲目的治疗阶段,患者接受化疗和药品(贝伐单抗或安慰剂)每3周,直到疾病进展,treatment-limiting毒性,或死亡。记录疾病进展,患者进入可选的开放阶段会受到非盲贝伐单抗在一起提供广泛的二线治疗。

统计分析进行独立为1)病人卡培他滨联合贝伐单抗或安慰剂;2)病人taxane-based蒽环类化疗联合贝伐单抗或安慰剂。这项研究的主要终点是由调查员PFS评估。此外,主要终点也由一个独立的审查委员会评估(IRC)。

这项研究的结果从最终协议定义分析PFS和响应率独立驱动卡培他滨群研究AVF3694g表11中给出的结果从一个探索性操作系统分析包括一个额外的7个月的随访(约46%的患者已经死亡)也提出了。贝伐单抗的患者的比例在开放的阶段为62.1%卡培他滨+安慰剂的胳膊,49.9%卡培他滨+贝伐单抗的手臂。

表11所示。功效为研究结果AVF3694g: -卡培他滨^一个和贝伐单抗/安慰剂(Cap +贝伐单抗/ Pl)

^一个1000毫克/米²连续14天每天两次口头管理每3周

^b分层分析包括所有进程和死亡事件除了那些non-protocol疗法(NPT)开始之前记录进展;在最后肿瘤患者数据被审查评估开始之前不扩散核武器条约》。

PFS的无层理的分析(调查员评估)进行,没有审查非协议疗法在疾病进展。这些分析的结果非常类似于主PFS的结果。

非小细胞肺癌(NSCLC)

一线治疗non-squamous NSCLC结合以铂为基础的化疗

贝伐单抗的安全性和有效性,除了以铂为基础的化疗,non-squamous患者的一线治疗非小细胞肺癌(NSCLC),在试验E4599 BO17704调查。一个操作系统的好处已经证明在试验E4599 15毫克/公斤/ q3wk剂量贝伐单抗的。审判BO17704证明7.5毫克/公斤/ q3wk和15毫克/公斤/ q3wk贝伐单抗剂量增加PFS和响应速度。

E4599

active-controlled, E4599是一个非盲、随机多中心临床试验评估贝伐单抗作为局部晚期患者的一线治疗恶性胸腔积液(希望阶段),转移或复发性非小细胞肺癌主要鳞状细胞组织学。

以铂为基础的化疗患者随机(紫杉醇200毫克/米²)和卡铂AUC = 6.0,通过静脉输液(PC)在第一天每三星期的周期长达6周期或电脑结合的剂量贝伐单抗15毫克/公斤静脉输液每三周循环的第一天。完成后的六个周期carboplatin-paclitaxel化疗或化疗过早停药后,病人在贝伐单抗+ carboplatin-paclitaxel手臂继续接受贝伐单抗作为一个代理每3周,直到疾病进展。878名患者被随机的两个手臂。

试验过程中,病人的试验治疗,32.2%(136/422)的患者7 - 12收到政府的贝伐单抗和21.1%(89/422)的患者接受贝伐单抗的13或更多的政府。

主要终点是生存时间。研究的结果发表在表12。

表12。审判E4599疗效结果

在探索性分析,贝伐单抗在OS受益的程度不明显的子群病人没有腺癌组织学。

BO17704

审判BO17704是一个随机、双盲贝伐单抗的III期试验除了顺铂和吉西他滨和安慰剂,顺铂和吉西他滨在局部晚期患者(阶段希望与锁骨上淋巴结转移或恶性胸膜或心包积液)、转移性或复发性non-squamous NSCLC,之前没有接受过化疗的。主要终点是PFS,二次端点审判包括操作系统的时间。

以铂为基础的化疗患者随机,顺铂80毫克/米²静脉输液1和吉西他滨1250毫克/天²静脉输液在天1和8每三星期的周期长达6周期(CG)与贝伐单抗与安慰剂或CG剂量的7.5或15毫克/公斤静脉输液每三周循环的第一天。bevacizumab-containing武器,患者可以接受贝伐单抗作为单药每隔3周,直到疾病进展或不可接受的毒性。试验结果表明,94%(277/296)的符合条件的患者继续接受单药贝伐单抗在周期7。很大比例的患者(大约62%)继续接收各种non-protocol指定抗癌疗法,这可能影响操作系统的分析。

功效的结果展示在表13。

表13。审判BO17704疗效结果

^一个衡量疾病患者在基线

一线治疗non-squamous NSCLC抗表皮生长因子受体结合激活突变埃罗替尼

JO25567

研究JO25567随机、非盲、多中心II期研究在日本使用贝伐单抗的疗效和安全性评价除了埃罗替尼non-squamous NSCLC患者表皮生长因子受体激活突变(外显子19删除或外显子21 L858R突变)谁没有收到之前的系统性治疗阶段希望/ IV或复发性疾病。

主要终点是PFS基于独立审查评估。次级终点包括操作系统、响应速度、疾病控制速度,反应时间,和安全。

表皮生长因子受体突变状态确定为每个病人之前病人筛查和154名患者随机接受埃罗替尼+贝伐单抗(埃罗替尼每天150毫克口服+贝伐单抗(15毫克/公斤每3周静脉))或埃罗替尼单药治疗(每天150毫克口服),直到疾病进展(PD)或不可接受的毒性。在PD缺席的情况下,中止治疗研究的一个组成部分的埃罗替尼+贝伐单抗的手臂没有导致停药的其他组件的研究治疗研究中指定的协议。

疗效研究结果展示在表14。

表14。为研究JO25567疗效结果

#共有154名患者(ECOG性能状态0或1)是随机的。然而两个随机的患者停止了研究在接受任何治疗

^蒙蔽独立审查(protocol-defined主要分析)

*探索性分析:最后系统分析临床切断在2017年10月31日,大约。59%的病人已经死亡。

CI,置信区间;人力资源,风险比无层理的Cox回归分析;NR,没有达到。

先进的和/或转移性肾细胞癌(mRCC)

贝伐单抗结合干扰素alfa-2a一线治疗的先进和/或转移性肾细胞癌(BO17705)

这是一项III期随机双盲试验进行评估的有效性和安全性贝伐单抗结合干扰素(IFN) alfa-2a与干扰素alfa-2a mRCC单独作为一线治疗。治疗649名随机患者(641)Karnofsky性能状态(KPS)≥70%,没有中枢神经系统转移和足够的器官功能。原发性肾细胞癌患者nephrectomised。贝伐单抗10毫克/公斤每2周了,直到疾病进展。干扰素alfa-2a放弃52周或直到疾病进展的推荐起始剂量9个人每周3次,允许剂量减少到3个人每周3次2步骤。根据国家和患者分层Motzer评分和治疗武器显示预后因素,无法实现良好的平衡。

主要终点是操作系统,二次审判包括PFS的端点。贝伐单抗的除了IFN-alpha-2a显著增加PFS和客观肿瘤反应率。这些结果已经证实通过一个独立的放射学检查。然而,操作系统的主要终点的增加2个月不显著(HR = 0.91)。很大比例的患者(大约63%干扰素/安慰剂;55%贝伐单抗/干扰素)收到了各种各样的不特定试验后的抗癌疗法,包括抗肿瘤的药物,这可能会影响操作系统的分析。

功效的结果展示在表15。

表15。审判BO17705疗效结果

^一个干扰素alfa-2a 9个人3 x /星期

^b贝伐单抗10毫克/公斤q 2周

一个探索性的多变量Cox回归模型使用逆向选择表明以下基线预后因素强烈与生存相关的独立的治疗:性别、白细胞计数、血小板,身体减肥前6个月试验条目,转移的站点数量,最长的直径之和目标病变,Motzer得分。调整这些基线因素导致治疗风险比为0.78 (95% CI 0.63;0.96,p = 0.0219),表明患者的死亡风险降低22%贝伐单抗+干扰素alfa-2a臂相比,干扰素alfa-2a手臂。

九十七(97)患者干扰素alfa-2a胳膊,131名患者在贝伐单抗的手臂减少剂量的干扰素alfa-2a 9个人6或者3个人每周3次预先确定的协议。减量的干扰素alfa-2a似乎没有影响的功效贝伐单抗和干扰素alfa-2a基于PFS事件自由率随着时间的推移,通过子群分析如图所示。贝伐单抗+中的131名患者干扰素alfa-2a手臂干扰素alfa-2a剂量减少和维护在6或3个人试验过程中,展出6、12和18个月免费的73 PFS事件,分别52和21%,相比61年,43和接受贝伐单抗的患者总数的17% +干扰素alfa-2a。

AVF2938

这是一个随机、双盲、二期临床试验调查贝伐单抗10毫克/公斤2周安排相同剂量的贝伐单抗结合150毫克每日埃罗替尼,患者的转移性透明细胞碾压混凝土。共有104名患者被随机治疗在这个实验中,53贝伐单抗10毫克/公斤每2周+安慰剂和51贝伐单抗10毫克/公斤每2周+埃罗替尼每天150毫克。主要终点的分析显示没有区别贝伐单抗+安慰剂的胳膊,贝伐单抗+埃罗替尼的手臂(PFS中位数8.5和9.9个月)。七个病人在每个部门有一个客观的反应。的埃罗替尼贝伐单抗并没有导致改善操作系统(HR = 1.764;p = 0.1789),客观的反应时间(6.7 vs 9.1个月)或症状进展时间(HR = 1.172;p = 0.5076)。

AVF0890

这是一个随机二期试验进行比较贝伐单抗与安慰剂的疗效和安全性。共有116名患者随机接受贝伐单抗3毫克/公斤(n = 39)每2周,10毫克/公斤每2周;(n = 37)或安慰剂(n = 40)。临时分析显示有显著延长疾病进展的时间的10毫克/公斤组与安慰剂组相比(风险比,2.55;p < 0.001)。有小的差别,之间的边缘意义,疾病进展的时间在3毫克/公斤组和安慰剂组(危险比1.26;p = 0.053)。四个病人客观(部分)反应,所有这些已收到10毫克/公斤剂量贝伐单抗;10毫克/公斤的奥尔剂量为10%。

上皮卵巢、输卵管和原发性腹膜癌

一线治疗卵巢癌

贝伐单抗的安全性和有效性在患者的一线治疗卵巢上皮,输卵管或原发性腹膜癌研究两三期试验(高格- 0218和BO17707)评估的贝伐单抗的影响相比,卡铂和紫杉醇化疗方案。

高格- 0218

高格- 0218三期多中心,随机,双盲,安慰剂对照,三臂研究评估加贝伐单抗的影响一个批准的患者化疗方案(卡铂和紫杉醇)先进(第四阶段希望、IIIC和根据FIGO分期版本可追溯到1988年)上皮卵巢,输卵管或原发性腹膜癌。

患者接受治疗之前与贝伐单抗或之前系统性抗癌治疗卵巢癌(如化疗、单克隆抗体治疗、酪氨酸激酶抑制剂治疗,或激素治疗)或以前的放射治疗腹部或骨盆被排除在研究之外。

共有1873名患者被随机按相同比例以下三种武器:

•CPP手臂:5个周期的安慰剂(开始循环2)结合卡铂(AUC 6)和紫杉醇(175毫克/米²)仅6周期紧随其后的是安慰剂,总共15个月的治疗

•CPB15手臂:五个周期的贝伐单抗(15毫克/公斤q3w开始循环2)结合卡铂(AUC 6)和紫杉醇(175毫克/米²)仅6周期紧随其后的是安慰剂,总共15个月的治疗

•CPB15 +手臂:5个周期的贝伐单抗(15毫克/公斤q3w开始循环2)结合卡铂(AUC 6)和紫杉醇(175毫克/米²)6周期之后,继续使用贝伐单抗(15毫克/公斤q3w)作为单药总共15个月的治疗。

大多数的患者纳入研究是白人在所有三个武器(87%);在CPP 60年,年龄中位数CPB15武器和59年CPB15 +臂;和29%的患者在CPP或CPB15 CPB15 + 26%都超过65岁。总体上大约有50%的患者在基线高格PS(0),高格PS评分为1 43%,高格PS评分为2 7%。大多数病人有转换端(82%在CPP和CPB15, 85% CPB15 +)其次是PPC (CPB15 CPP的16%,15%,13%在CPB15 +)和美国联邦贸易委员会(CPB15 CPP的1%,3%,2%在CPB15 +)。大多数患者浆液腺癌组织学类型(85%在CPP和CPB15, 86% CPB15 +)。总体上大约有34%的病人被菲戈III期最佳debulked残留病变,40% III期最优debulked, IV期的病人,26%的人。

主要终点是PFS基于调查员的评估疾病进展基于辐射扫描或CA 125年的水平,每个协议或症状恶化。此外,协议分析的数据审查ca - 125事件进展,以及独立自主的PFS审查由放射扫描。

试验遇到了PFS改善的主要目标。化疗患者相比(卡铂和紫杉醇)独自一人在前线设置,病人的剂量贝伐单抗15毫克/公斤q3w结合化疗和继续接受贝伐单抗(CPB15 +),有临床意义和PFS显著改善。

在只接受贝伐单抗联合化疗的病人并没有继续接受贝伐单抗(CPB15),观察PFS没有临床意义。

这项研究的结果列于表16所示。

表16所示。疗效研究的结果高格- 0218

¹调查员评估高格protocol-specified PFS分析(ca - 125年审查发展和审查的《不扩散核武器条约》之前,疾病进展)与数据截止日期2月25日,2010年。

²相对于控制臂;分层风险比率。

³片面log-rank假定值

⁴假定值边界为0.0116。

⁵衡量疾病患者在基线。

⁶执行最后一个操作系统分析时,46.9%的病人已经死亡。

指定PFS分析进行,所有的截止日期2009年9月29日。这些指定的结果分析如下:

•指定的协议分析investigator-assessed PFS ca - 125年(没有审查进展或non-protocol疗法(NPT))显示了一个分层的风险比为0.71(95%置信区间:0.61—-0.83,1-sided log-rank p值< 0.0001)当CPB15 +与CPP相比,用中位数PFS CPP手臂的10.4个月和14.1个月的CPB15 +手臂。

•investigator-assessed PFS的主要分析(ca - 125审查进展与NPT)显示了一个分层的风险比为0.62(95%置信区间:0.52—-0.75,1-sided log-rank p值< 0.0001)当CPB15 +与CPP相比,用中位数PFS CPP手臂的12.0个月和18.2个月的CPB15 +手臂。

•分析PFS作为由独立审查委员会(NPT)审查显示分层风险比为0.62(95%置信区间:0.50—-0.77,1-sided log-rank p值< 0.0001)当CPB15 +与CPP相比,PFS中位数为13.1在CPP的胳膊,19.1个月CPB15 +手臂。

PFS子群分析疾病阶段和减积状态列于表17所示。这些结果表明鲁棒性分析的PFS如表16所示。

表17所示。PFS¹结果疾病阶段,从研究高格- 0218减积状态

¹调查员评估高格protocol-specified PFS分析(ca - 125年审查发展和审查的《不扩散核武器条约》之前,疾病进展)与数据截止日期2月25日,2010年

²残留病变。

³3.7%的病人随机总人口阶段希望疾病。

⁴相对于控制杆。

BO17707 (ICON7)

BO17707第三阶段,两个手臂,多中心、随机、对照、开放研究比较贝伐单抗加卡铂+紫杉醇的影响患者的菲戈I期或花絮(3级或透明细胞组织学;n = 142),或者菲戈IIB阶段- IV(所有成绩和组织学类型,n = 1386)上皮卵巢,输卵管或原发性腹膜癌手术后(NCI-CTCAE v.3)。FIGO分期版本日期1988年是本试验中使用。

患者接受治疗之前与贝伐单抗或之前系统性抗癌治疗卵巢癌(如化疗、单克隆抗体治疗、酪氨酸激酶抑制剂治疗,或激素治疗)或以前的放射治疗腹部或骨盆被排除在研究之外。

共有1528名患者被随机按相同比例以下两臂:

•CP手臂:卡铂(AUC 6)和紫杉醇(175毫克/米²)6周期3周时间

•CPB7.5 +手臂:卡铂(AUC 6)和紫杉醇(175毫克/米²)6周期3周+贝伐单抗(7.5毫克/公斤q3w) 12个月(贝伐单抗是2周期化疗治疗开始的4周内手术或周期1如果超过4周后开始治疗是手术)。

大部分患者纳入研究是白人(96%),平均年龄为57年治疗,25%的患者在每个治疗手臂65岁或以上,和大约50%的患者的ECOG PS 1;7%的病人在每个治疗手臂ECOG PS的2。大多数患者转换端(87.7%),其次是PPC(6.9%)和美国联邦贸易委员会(3.7%)或三个起源(1.7%)的混合物。大多数患者菲戈III期(68%),其次是菲戈四期(13%和14%),菲戈阶段II(10%和11%)和菲戈阶段我(9%和7%)。大多数患者在每个治疗手臂(74%和71%)低分化(等级3)主要肿瘤在基线。每个转换端组织学的子类型的发生率相似的治疗部门之间;69%的患者在每个治疗手臂浆液腺癌组织学类型。

主要终点是PFS作为评估使用RECIST调查员。

试验遇到了PFS改善的主要目标。化疗患者相比(卡铂和紫杉醇)独自一人在前线设置,病人的剂量贝伐单抗7.5毫克/公斤q3w结合化疗和继续接受贝伐单抗为18周期显著改善PFS。

这项研究的结果列于表18。

表18。疗效研究结果BO17707 (ICON7)

¹在衡量疾病患者基线。

²调查员评估PFS分析数据截止日期2010年11月30日。

³执行最后一个操作系统分析时,46.7%的患者死于2013年3月31日的数据截止日期。

investigator-assessed PFS的主要分析数据截止日期为2010年2月28日显示了一个无层理的风险比为0.79(95%置信区间:0.68—-0.91,双向log-rank假定值0.0010)与平均PFS CP手臂的16.0个月和18.3个月的CPB7.5 +手臂。

PFS子群分析疾病阶段和减积状态列于表19。这些结果表明鲁棒性的主要分析PFS如表18所示。

表19。PFS¹的疾病阶段和减积状态研究BO17707 (ICON7)

¹调查员评估PFS分析数据截止日期2010年11月30日。

²有或没有残留病变。

³5.8%的病人随机总人口阶段希望疾病。

⁴相对于控制杆。

复发性卵巢癌

贝伐单抗治疗的安全性和有效性复发性上皮卵巢,输卵管或原发性腹膜癌研究在三个三期试验(AVF4095g MO22224和高格- 0213)与不同的患者群体和化疗方案。

•AVF4095g评估的有效性和安全性贝伐单抗结合卡铂和吉西他滨,紧随其后的是贝伐单抗作为一个代理platinum-sensitive患者复发性卵巢上皮,输卵管或原发性腹膜癌。

•高格- 0213的疗效和安全性评价贝伐单抗结合卡铂和紫杉醇,紧随其后的是贝伐单抗作为一个代理platinum-sensitive患者复发性卵巢上皮,输卵管或原发性腹膜癌。

•MO22224评估的有效性和安全性贝伐单抗结合紫杉醇,topotecan,或聚乙二醇脂质体阿霉素platinum-resistant患者复发性卵巢上皮,输卵管或原发性腹膜癌。

AVF4095g

贝伐单抗治疗的安全性和有效性platinum-sensitive患者复发性上皮卵巢,输卵管或原发性腹膜癌,化疗前没有收到的复发或之前贝伐单抗治疗,研究了III期随机,双盲,安慰剂对照试验(AVF4095g)。加贝伐单抗的影响相比,研究卡铂和吉西他滨化疗和持续的贝伐单抗作为一个单一的代理进程,卡铂和吉西他滨。

只有患者卵巢组织学检查记录,原发性腹膜,或输卵管癌复发> 6个月后以铂为基础的化疗和没有接受化疗的复发,谁没有收到之前与贝伐单抗治疗或其他VEGF抑制剂或VEGF receptor-targeted特工被包括在研究中。

484可衡量的疾病患者随机1:1:

•卡铂(AUC4,第一天)和吉西他滨(1000毫克/米²天1和8)和并发安慰剂每3周6和10周期后跟安慰剂(每3周)独自一人,直到疾病进展或不可接受的毒性

•卡铂(AUC4,第一天)和吉西他滨(1000毫克/米²在天1和8)和并发贝伐单抗(15毫克/公斤第一天)每3周6和10个周期之后,贝伐单抗(15毫克/公斤每3周)独自一人,直到疾病进展或不可接受的毒性

主要终点是PFS基于调查员评估使用修改RECIST 1.0。额外的端点包括客观反应,反应时间,操作系统和安全。一个独立的审查主要终点是同时进行。

这项研究的结果列于表20。

表20。从研究AVF4095g疗效结果

PFS子群分析根据自去年铂治疗复发总结在表21。

表21。无进展生存时间从去年铂治疗复发

高格- 0213

高格- 0213,III期随机对照开放标签试验,研究了贝伐单抗治疗的安全性和有效性的platinum-sensitive患者,复发性上皮卵巢,输卵管或原发性腹膜癌,之前未接受过化疗的复发。抗血管生成疗法之前没有排除标准。研究评估加贝伐单抗的影响紫杉醇和卡铂+持续贝伐单抗作为一个代理,直到疾病进展或不可接受的毒性与卡铂+紫杉醇。

共有673名患者被随机分配按相同比例以下两个治疗武器:

•CP手臂:卡铂(AUC5)和紫杉醇(175毫克/米²静脉注射)每3周6和8周期。

•CPB手臂:卡铂(AUC5)和紫杉醇(175毫克/米²静脉注射)和并发贝伐单抗(15毫克/公斤)每3周6和8周期,紧随其后的是贝伐单抗(15毫克/公斤每3周),直到疾病进展或不可接受的毒性。

大多数病人在CP手臂(80.4%)和缅共的手臂(78.9%)是白人。年龄中位数为60.0年CP手臂,59.0年缅共的手臂。大多数病人(CP: 64.6%;心脏:68.8%)< 65年年龄类别。在基线,大多数患者在治疗手臂有高格PS 0 (CP: 82.4%:体外循环;80.7%)或1 (CP: 16.7%:体外循环;18.1%)。2的高格PS基线被报道在CP的胳膊,0.9%的病人中1.2%的病人心脏的手臂。

主要疗效终点是操作系统。主要的次要疗效终点是PFS。研究的结果发表在表22。

表22。功效的结果^1、2从研究高格- 0213

¹最终分析²肿瘤评估和反应评估是由研究者使用高格RECIST标准(修订RECIST指南(版本1.1)。J癌症。2009欧元;45:228Y247)。

^一个风险比估计从Cox比例风险模型分层铂的持续时间间隔期招收到这个研究之前每eCRF(电子病例报告形式)和二次手术减积状态是/否(是的=随机接受cytoreduction或随机不接受cytoreduction;不=不是候选人或不同意cytoreduction)。^b分层治疗的持续时间间隔期入学前到本研究根据登记表,和二次手术减积状态是/否。

审判符合操作系统改进的主要目标。贝伐单抗治疗15毫克/公斤每3周结合化疗(卡铂和紫杉醇)6和8周期,紧随其后的是贝伐单抗,直到疾病进展或不可接受的毒性,数据来源于eCRF时,在临床上有意义和显著改进操作系统相比,卡铂和紫杉醇治疗。

MO22224

研究MO22224评估贝伐单抗联合化疗的疗效和安全性platinum-resistant复发性卵巢上皮,输卵管或原发性腹膜癌。这项研究的目的是作为一个非盲、随机、双臂第三阶段评估贝伐单抗+化疗(CT + BV)与单独化疗(CT)。

本研究共有361名患者被注册到管理化疗(紫杉醇、topotecan或聚乙二醇脂质体阿霉素(骑士)单独或结合贝伐单抗:

•CT手臂(单独化疗):

•CT + BV的手臂(化疗加贝伐单抗):

合格患者卵巢上皮,输卵管或原发性腹膜癌的进展在< 6个月之前的铂治疗至少4铂组成的治疗周期。患者应该有寿命≥12周之前,没有放射治疗骨盆和腹部。大多数患者IIIC菲戈阶段或四期。大多数病人在双臂ECOG性能状态(PS) (0) (CT: CT + BV: 56.4%比61.2%)。患者的百分比的ECOG PS 1或≥2 38.7%和5.0%在CT的手臂,和CT + 29.8%和9.0% BV的手臂。竞赛信息存在29.3%的病人和几乎所有患者都是白色的。病人的平均年龄是61.0(范围:25−84)年。总共16个病人(4.4%)> 75岁了。中止的总体利率由于不良事件CT手臂的8.8%和43.6%的CT + BV手臂(主要是由于2 - 3级不良事件)和中值时间停止在CT + BV的手臂是5.2个月与2.4个月的CT的手臂。由于不良事件的停药率在亚组病人> 65岁CT手臂的8.8%和50.0%的CT + BV的手臂。PFS人力资源为0.47(95%置信区间CI: 0.35, 0.62)和0.45(95%置信区间CI: 0.31、0.67) < 65和≥65子组分别。

主要终点是PFS,二次端点包括客观缓解率和操作系统。研究的结果发表在表23。

表23。从研究MO22224疗效结果

表所有的分析提出了分层分析。

*主要分析数据截止日期为2011年11月14日。

* *随机衡量疾病患者在基线。

* * *的最终分析操作系统执行时,266人死亡,占了73.7%的患者,观察。

试验遇到了PFS改善的主要目标。化疗患者相比(紫杉醇,topotecan或骑士)在复发性platinum-resistant设置,病人的剂量贝伐单抗10毫克/公斤每2周(或15毫克/公斤每3周如果使用结合1.25毫克/ m²topotecan天每3周1 - 5)结合化疗和继续接受贝伐单抗,直到疾病进展或不可接受的毒性,显著改善PFS。的探索性PFS和操作系统分析化疗组(紫杉醇,topotecan和骑士)总结在表24。

表24。探索性PFS和操作系统分析化疗组

子宫颈癌

高格- 0240

贝伐单抗联合化疗的疗效和安全性(紫杉醇、顺铂和紫杉醇和topotecan)患者持续治疗,复发或转移癌宫颈评估在研究高格- 0240,一个随机,十字型,打开标签,进行的多中心三期临床试验。

共有452名患者随机接受:

•紫杉醇135毫克/米²静脉注射1天24小时以上,顺铂50毫克/米²静脉注射2天,每隔3周(q3w);或

紫杉醇175毫克/米²静脉注射1天/ 3小时,顺铂50毫克/ m²静脉注射2天(q3w);或紫杉醇175毫克/米²静脉注射1天/ 3小时,顺铂50毫克/ m²静脉注射1天(q3w)

•紫杉醇135毫克/米²静脉注射1天24小时以上,顺铂50毫克/米²静脉注射2天+ 15毫克/公斤2天静脉注射贝伐单抗(q3w);或

紫杉醇175毫克/米²静脉注射1天/ 3小时,顺铂50毫克/ m²静脉注射2天+ 15毫克/公斤2天静脉注射贝伐单抗(q3w);或

紫杉醇175毫克/米²静脉注射1天/ 3小时,顺铂50毫克/ m²静脉注射1 +天第一天15毫克/公斤静脉注射贝伐单抗(q3w)

•紫杉醇175毫克/米²静脉注射1天/ 3小时,topotecan 0.75毫克/ m²静脉注射超过30分钟1 - 3天(q3w)

•紫杉醇175毫克/米²静脉注射1天/ 3小时,topotecan 0.75毫克/ m²静脉注射/ 30分钟天1 - 3 + 1天15毫克/公斤静脉注射贝伐单抗(q3w)

符合条件的患者持续、复发或转移性鳞状细胞癌,adenosquamous癌,或宫颈腺癌并没有服从治疗与手术治疗和/或放射治疗,谁没有收到之前的治疗与贝伐单抗或其他VEGF抑制剂或VEGF receptor-targeted代理。

的平均年龄为46.0岁(范围:20 83−)仅在化疗组和48.0年(范围:22 85−)化疗+贝伐单抗组;与单独化疗组中9.3%的患者和7.5%的患者在化疗+贝伐单抗组年龄在65年。

452名患者随机的基线,大部分患者是白人(80.0%单独化疗组和化疗+贝伐单抗组的75.3%),有鳞状细胞癌(67.1%单独化疗组和化疗+贝伐单抗组的69.6%),有持久/复发性疾病(83.6%单独化疗组和化疗+贝伐单抗组的82.8%),有1 - 2转移网站单独化疗组(72.0%,76.2%在化疗+贝伐单抗组),淋巴结有转移(50.2%单独化疗组和化疗+贝伐单抗组的56.4%),并有一个白金免费间隔≥6个月单独化疗组(72.5%,64.4%在化疗+贝伐单抗组)。

主要疗效终点是操作系统。次要疗效端点包括PFS和客观缓解率。主要分析和后续分析的结果提出了贝伐单抗治疗和试验治疗表25和表26日分别。

表25。高格- 0240的疗效结果研究贝伐单抗治疗

¹kaplan meier估计

²患者和患者的比例最好的总体响应确认CR或公关;比例计算衡量疾病患者在基线

³95%可信区间为一个示例使用Pearson-Clopper方法二项

⁴近似95%可信区间的差异两个利率使用Hauck-Anderson方法

⁵生存率较(分层)

⁶主要分析的数据截止日期2012年12月12日被认为是最终的分析

⁷后续分析数据截止日期2014年3月07

⁸假定值显示为描述性的目的

表26。总体存活率高格- 0240的结果研究试验治疗

¹主要分析的数据截止日期2012年12月12日被认为是最终的分析

²后续分析数据截止日期2014年3月07;所有的假定值显示为描述性的目的

儿科人口

欧洲药品局已经放弃义务提交manbetx登录网页研究的结果,在所有的子集儿科人口,在乳腺癌、结肠和直肠的腺癌,肺癌(小细胞和非小细胞癌),肾脏和肾盂癌(不包括肾胚细胞瘤,nephroblastomatosis,透明细胞肉瘤,中胚层肾瘤,肾髓样癌和杆状的肾脏)的肿瘤,卵巢癌(不包括横纹肌肉瘤和生殖细胞肿瘤)、输卵管癌(不包括横纹肌肉瘤和生殖细胞肿瘤),腹膜癌(不包括胚细胞瘤和肉瘤)和子宫颈和子宫内膜癌。

高级神经胶质瘤

抗肿瘤活性没有观察到在两个早期的研究共有30岁儿童> 3岁时神经胶质瘤复发或进步的高档接受贝伐单抗和伊立替康(CPT-11)。没有足够的信息来确定贝伐单抗的安全性和有效性的孩子最近确诊高档神经胶质瘤。

单组研究(pbtc - 022),在一个18岁的孩子与复发性或进步non-pontine高档神经胶质瘤(包括与胶质母细胞瘤(谁等级IV) 8, 9,间变性星形细胞瘤和未分化间胶质瘤(三级)和1(三级))与贝伐单抗治疗两周(10毫克/公斤)分开,然后用贝伐单抗结合CPT-11(125 - 350毫克/米²每两周洗一次)直到进展。没有目标(部分或全部)放射反应(MacDonald标准)。毒性和不良反应包括动脉高血压和疲劳,以及中枢神经系统缺血急性神经赤字。

在回顾单一机构系列中,连续12(2005年至2008年)的儿童神经胶质瘤复发或进步的高档(3与世卫组织四年级,9年级3)与贝伐单抗治疗(10毫克/公斤)和伊立替康(125毫克/米²每2周)。没有完全反应和2部分(MacDonald标准)的反应。

在随机二期研究(BO25041)共121例年龄≥3年到< 18年新诊断为幕上的或infratentorial小脑或花梗的高级神经胶质瘤(HGG)治疗的术后放疗(RT)和辅助temozolomide和不使用贝伐单抗(T): 10毫克/公斤每2周静脉。

这项研究并没有达到演示的主要终点事件的一个重要改进自由生存(EFS)放射学(中央审查委员会(CRRC)评估)当贝伐单抗是添加到RT / T的手臂相比,RT / T (HR = 1.44;95%置信区间:0.90,2.30)。这些结果是一致的与各种敏感性分析和临床相关的子组。次要的所有端点的结果(调查员评估EFS,和奥尔和操作系统)是一致的在没有改善与贝伐单抗的RT / T的手臂与RT / T的手臂。

贝伐单抗与RT / T没有演示临床效益研究BO25041 60可评价的儿童新诊断患者幕上的infratentorial小脑或花梗的高级神经胶质瘤(HGG)信息在儿科使用(见4.2节)。

软组织肉瘤

在随机二期研究(BO20924)共有154名患者≥6个月< 18岁与新诊断转移性横纹肌肉瘤和non-rhabdomyosarcoma软组织肉瘤治疗与护理标准(感应IVADO / IVA + / -当地疗法其次是维护Vinorelbine和环磷酰胺)有或没有贝伐单抗(2.5毫克/公斤/周)的总治疗时间大约18个月。最后主要分析的时候,主要终点EFS的独立的中央审查并没有显示出显著统计学差异两种治疗手臂,人力资源为0.93(95%置信区间CI: 0.61, 1.41;假定值= 0.72)。每个独立的中央审查奥尔的差异为18% (35.3% CI: 0.6%,)两个处理之间的武器在少数患者可评价的肿瘤在基线和证实反应之前接受任何地方治疗:27/75的患者(36.0%,95%置信区间CI: 25.2%, 47.9%)化疗的胳膊,34/63的患者(54.0%,95%置信区间CI: 40.9%, 66.6%)的Bv +化疗的手臂。操作系统并不成熟的二次端点。直到成熟的操作系统结果和安全数据没有明确的结论可以得出在收益与风险的平衡。

贝伐单抗与标准治疗没有展示在临床试验BO20924临床效益,71年可评价的儿童(年龄6个月不到18岁)转移性横纹肌肉瘤和non-Rhabdomyosarcoma软组织肉瘤患者信息在儿科使用(见4.2节)。

AEs的发生率,包括等级≥3 AEs和节约,两种治疗手臂之间的相似。没有AEs导致死亡发生于治疗手臂;所有人死于该疾病进展。贝伐单抗,多通道标准的护理治疗似乎容忍在儿科人口。

贝伐单抗的药代动力学数据可从十固体肿瘤患者的临床试验。在所有临床试验,贝伐单抗作为静脉输液管理。输液速度是基于耐受性,最初注入时间90分钟。贝伐单抗是线性药物动力学的剂量范围从1到10毫克/公斤。

分布

的典型值中央体积(V_c)为2.73 L和3.28 L分别为男性和女性患者,在被描述的范围内免疫球蛋白和其他单克隆抗体。的典型值外围体积(V_p)为1.69 L和2.35 L分别为男性和女性患者,当贝伐单抗与代理anti-neoplastic流行性流感减毒活疫苗。纠正后的体重,男性患者更大的V_c(+ 20%)高于女性患者。

生物转化

贝伐单抗代谢评估在兔子一个静脉注射剂量的^125年I-bevacizumab表示,其代谢剖面类似于预期本机不绑定VEGF免疫球蛋白分子。贝伐单抗的代谢和消除类似于内源性免疫球蛋白即主要通过蛋白水解在体内分解代谢,包括内皮细胞、不主要依靠消除肾脏和肝脏。绑定的免疫球蛋白g FcRn受体导致保护细胞新陈代谢和终端半衰期长。

消除

间隙的值是,平均而言,等于0.188和0.220 L /天对于女性和男性患者,分别。纠正后的体重,男性患者比女性更高的贝伐单抗间隙(+ 17%)。根据two-compartmental模型,消除半衰期是一个典型的女性患者和18天20天为一个典型的男性患者。

低白蛋白和高肿瘤负担通常指示性疾病的严重程度。贝伐单抗间隙是大约快30%患者的低水平的血清白蛋白和快7%肿瘤负担较高的受试者相比,一个典型的患者的白蛋白值中值和肿瘤负担。

药物动力学的特殊人群

人口的成人和儿科患者的药物动力学进行分析评估人口特征的影响。在成人中,结果显示无显著差异的药物动力学贝伐单抗与年龄。

肾功能损害

没有进行试验调查贝伐单抗在肾功能受损患者的药物动力学自肾脏不是贝伐单抗代谢的主要器官或排泄。

肝损伤

没有进行试验调查以来贝伐单抗肝损伤患者的药物动力学肝脏不是贝伐单抗代谢的主要器官或排泄。

儿科人口

贝伐单抗药物动力学的评估在152名儿童,青少年和年轻的成年人(125年7月21年,5.9公斤)在4临床研究使用群体药代动力学模型。药代动力学结果表明,贝伐单抗的间隙分布和体积之间的可比性儿科和年轻的成年患者体重正常,与暴露趋势降低体重下降。年龄并不是与贝伐单抗在体重的药物代谢动力学情况考虑在内。

贝伐单抗的药物动力学特征是儿科人口PK模型对70名患者在研究BO20924(1.4到17.6年;11.6到77.5公斤)和59名患者在研究BO25041(1 - 17年;11.2到82.3公斤)。通常在研究BO20924,贝伐单抗接触低相比,一个典型的成年病人在同一剂量。在研究BO25041,贝伐单抗接触类似相比,一个典型的成人在同一剂量。在两个研究中,贝伐单抗接触呈现下降趋势,体重下降。

在26周的研究持续时间在猕猴身上,physeal发育不良是观察年轻动物生长板打开,在贝伐单抗的平均血清浓度低于预期的人类治疗平均血清浓度。在兔子,贝伐单抗是显示抑制伤口愈合剂量低于建议的临床剂量。对伤口愈合的影响被证明是完全可逆的。

研究评估贝伐单抗的诱变和致癌潜力还没有被执行。

没有具体的研究在动物身上进行评估对生育能力的影响。不利影响女性生育能力可以被预期为动物重复剂量毒性研究表明抑制卵泡成熟的和减少/没有黄体和卵巢和子宫重量下降以及相关月经周期的数量减少。

贝伐单抗已被证明是embryotoxic和管理时产生畸形的兔子。观察到的影响包括减少孕产妇和胎儿的身体重量,增加胎儿吸收和特定的总值和骨骼胎儿畸形的发生率增加。不良胎儿结果观察测试剂,其中最低的剂量导致平均血清浓度大约3倍人类接收5毫克/公斤每2周。胎儿畸形在发布营销信息设置提供了4.6节Fertiliy,怀孕和哺乳和4.8不良影响。

海藻糖二水合物

醋酸钠

醋酸

聚山梨醇酯20

注射用水

这种药用产品不得与其他药品混合除6.6节中提到的。

观察浓度依赖退化的贝伐单抗稀释时葡萄糖(5%)的解决方案。

未启封的瓶

3年

未开封瓶可能会储存在温度不超过30°C到35天。瓶必须丢弃如果不习惯从冷藏后35天内删除,即使它已经回到了冰箱在此期间。

稀释药用产品

化学和物理稳定性好已经证明长达45天在2°C到8°C +一个额外的72小时在温度不超过30°C在氯化钠9毫克/毫升注射(0.9%)解决方案。从微生物的角度来看,产品应立即使用。如果不立即使用,造成存储时间和条件是用户的责任,通常不超过24小时在2°C到8°C,除非稀释发生在控制和无菌条件进行验证。

储存在冰箱(2°8°C)。

不冻结。

保持瓶外纸箱为了保护。

储存条件未开封的瓶在冰箱外面,见6.3节。

稀释后储存条件的药用产品,见6.3节。

4毫升溶液瓶中(I型玻璃),塞(丁基橡胶)含有100毫克的贝伐单抗。

16毫升溶液瓶中(I型玻璃),塞(丁基橡胶)含有400毫克的贝伐单抗。

群1瓶。

Aybintio应由医疗专业使用无菌技术,以确保准备的不育性的解决方案。

贝伐单抗的必要数量应该撤销,稀释到所需的政府与氯化钠卷9毫克/毫升注射(0.9%)解决方案。最后贝伐单抗的浓度范围内的解决方案应该保持1.4毫克/毫升16.5毫克/毫升。在大多数场合必要数量的Aybintio可以稀释0.9%氯化钠溶液注射100毫升的总量。

注射用药物的药用产品应检查视觉政府之前对颗粒物和变色。

Aybintio之间没有不兼容和聚氯乙烯或聚烯烃袋或注入集已经被观察到。

Aybintio仅供一次性使用,该产品不含防腐剂。任何未使用的药用产品或废弃物应处理按照当地的要求。

三星Bioepis英国有限公司

五楼,西,950大西路

布伦特福德,米德尔塞克斯

TW8 9西文

联合王国

PLGB 45613/0013

01/01/2021

01/01/2021

SPC.AYB.21.GB.0006.GB-MA.NoRCN