此信息供卫生专业人员使用

这种药品受到额外监测。这将允许快速识别新的安全信息。医疗保健专业人员被要求报告任何疑似不良反应。有关如何报告不良反应,请参见第4.8节。

1.药品名称

瑞特塞莫40毫克硬胶囊

瑞特塞莫80毫克硬胶囊

2.定性和定量组成

瑞特塞莫40毫克硬胶囊

每个硬胶囊含有40毫克硒菌替替尼。

瑞特塞莫80毫克硬胶囊

每粒硬胶囊含有80mg的司培卡替尼。

有关完整的赋形符列表,请参见6.1节。

3.制药形式

硬胶囊。

瑞特塞莫40毫克硬胶囊

灰色不透明胶囊,6 x 18 mm(大小2),用“Lilly”,“3977”和“3977”和“40毫克”印在黑色墨水中。

瑞特塞莫80毫克硬胶囊

蓝色不透明胶囊,8 x 22 mm(尺寸0),用“Lilly”,“2980”和“80 mg”印在黑色墨水中。

4.临床详情
4.1治疗迹象

作为单药治疗的Retsevmo被指示用于治疗成人:

——先进的受潮湿腐烂融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)在用免疫疗法和/或基于铂化疗之前治疗后需要全身治疗疗法

——先进的受潮湿腐烂融合阳性甲状腺癌,患有Sorafenib和/或Lenvatinib先前治疗后需要全身治疗

作为单药治疗的Retsevmo被指示为12岁及以上的成人和青少年治疗受潮湿腐烂-突变型甲状腺髓样癌(MTC),既往使用cabozantinib和/或vandetanib治疗后需要全身治疗。

4.2机理和管理方法

应由使用抗癌疗法的医生启动和监督Retsevmo疗法。

RET测试

存在受潮湿腐烂基因融合(NSCLC和非髓质甲状腺癌)或突变(MTC)应通过验证的试验在用RETSEVMO进行治疗之前确认。

病理学

基于体重的推荐剂量的RetseVMO是:

-小于50公斤:120毫克,每日两次。

- 每天50千克或更大:160毫克两次。

如果病人呕吐或错过一次剂量,应指示病人在预定的时间服用下一次剂量;不应额外服用剂量。

应持续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。

如果用强CYP3A抑制剂共同施用,则目前的Selpercatinib剂量应减少50%。如果CYP3A抑制剂停止,则应增加Selpercatinib剂量(在抑制剂的3-5个半衰期后,在开始抑制剂之前使用的剂量。

剂量调整

一些不良反应的管理可能需要剂量中断和/或剂量降低。RETSEVMO剂量修饰总结在表1和表2中。

表1基于体重的不良反应推荐给RetseVMO的剂量修饰

剂量修饰

成年人和青少年≥50千克

成人和青少年<50公斤

起始剂量

每天口服160毫克两次

每天两次口服120毫克

第一剂量减少

每天两次口服120毫克

每天两次口服80毫克

第二剂量减少

每天两次口服80毫克

每天两次口服40毫克

第三减少剂量

每天两次口服40毫克

不适用

表2不良反应的推荐剂量修改

药物不良反应

剂量修饰

增加ALT或AST

三年级或四年级

•悬浮剂量,直至毒性解决基线(参见第4.4和4.8节)。以2级降低的剂量恢复。

•如果在至少2周后,均可耐受均可增加的ALT或AST的不经复制,请通过1剂量增加给药。

•如果在没有复发至少4周的情况下耐受硒毛虫,则在3级或4级上升之前增加给剂量增加AST或ALT。

•尽管剂量修改,如果3级或4 Alt或AST增加反复,则永久停止硒替替尼。

超敏争度

所有等级

•悬浮剂量,直至毒性地消除并以1mg / kg的剂量开始皮质类固醇(参见4.4和4.8节)。每天两次恢复40毫克的Selpercatinib,同时继续服饰治疗。停止Selpercatinib以进行复发性超敏反应。

•如果至少7天后,耐受selpercatinib无复发过敏症,则每周增加1剂量水平的selpercatinib剂量,直到达到过敏症发作前的剂量。最终剂量的selpercatinib耐受至少7天后减少类固醇剂量。

Qt间隔延长

3年级

•暂停QTCF间隔的剂量> 500毫秒,直到QTCF返回<470毫秒或基线(参见第4.4节)。

•在下一个较低剂量水平下恢复Selpercatinib治疗。

4级

•如果QT延长在两剂量减少后仍然不受控制,或者患者有严重心律失常的迹象或症状,则永久停止硒菌碱。

高血压

3年级

•在开始处理之前应控制患者血压。

•对于医学意义重大的高血压,应暂时暂停Selpercatinib,直到抗高血压治疗得到控制。如果有临床适应症(见第4.4和4.8节),应恢复下一个低剂量给药。

4级

•如果医学意义重大的高血压无法控制,应永久停用Selpercatinib。

出血事件

三年级或四年级

•Selpercatinib应暂停直至恢复为基线。

•因严重或危及生命的出血事件停用selpercatinib。

其他不良反应

三年级或四年级

•Selpercatinib应暂停直至恢复为基线。

•停止Selpercatinib以获得严重或危及生命的事件

特殊人群

老年

不需要根据年龄调整剂量(见第5.2节)。

在≥65岁和年轻患者的患者之间,在治疗急性不良事件或效果中没有观察到总体差异。患者有限的数据≥75岁。

肾功能不全

肾脏损伤温和,中度或严重或重度,中度或严重的患者没有必要调整。患有末期肾病的患者或透析患者没有数据(第5.2节)。

肝障碍

密切监测肝功能受损的患者是重要的。轻度(Child-Pugh A类)或中度(Child-Pugh Bass B)肝损伤的患者不需要剂量调整。严重(Child-Pugh类C)肝损伤的患者应每日两次用80毫克硒替辛替替尼给药(第5.2节)。

儿科人口

RETSEVMO不应用于少于12岁的儿童

目前尚无RET融合阳性NSCLC或甲状腺癌的儿童或青少年的相关数据。

Retsevmo计划从12岁开始用于治疗ret突变MTC患者(见5.1节)。在ret突变的MTC中,18岁以下儿童或青少年的数据非常有限。患者应根据体重给药(见4.2节)。

的管理方法

Retsevmo是口头使用。

胶囊应吞下整体(患者不应该在吞咽之前打开,粉碎或咀嚼胶囊),可以用或没有食物服用。

患者每天都应该在大约同一时间服用剂量。

如果伴随着质子泵抑制剂(参见第4.5节),Retsevmo必须伴有膳食。

RETSEVMO应在H之前2小时或10小时内施用2受体拮抗剂(参见第4.5节)。

4.3禁忌症

对活性物质的超敏反应或第6.1节中列出的任何赋形剂。

4.4特殊警告和使用预防措施

丙烷增加转氨酶(ALT)/天冬氨酸氨基转移酶(AST)

≥3级增加ALT和≥3级增加AST在接受Selpercatinib的患者中报告了AST(参见第4.8节)。ALT和AST应该在Selpercatinib疗法开始前监测,每2周在前3个月的治疗期间每2周,每月3个月治疗,否则临床上。基于ALT或AST海拔的水平,Selpercatinib可能需要剂量改性(参见第4.2节)。

高血压

在接受Selpercatinib的患者中报道了高血压(参见第4.8节)。应在开始Selpercatinib治疗之前控制患者血压,在Selpercatinib治疗过程中监测,并根据需要治疗标准抗高血压治疗。根据血压增加的水平,Selpercatinib可能需要剂量改性(参见第4.2节)。如果药物显着的高血压不能用抗高血压治疗控制Selpercatinib,则应永久地停止。

Qt间隔延长

在接受Selpercatinib的患者中报道了Qt间隔延长(参见第5.1节)。Selpercatinib应该在患者中谨慎使用,如先天性长QT综合征或获得长QT综合征或其他临床条件,易患心律失常的患者。

开始selpercatinib治疗前,患者QTcF间隔时间≤470ms,血清电解质在正常范围内。在接受selpercatinib治疗1周后,应监测所有患者的心电图和血清电解质,前6个月至少每月监测一次,否则,如临床提示,应根据腹泻、呕吐和/或恶心等危险因素调整频率。低钾血症、低镁血症和低钙血症应在开始司培卡替尼前和治疗期间纠正。对于需要同时服用可延长QT间期的药物的患者,更频繁地用心电图监测QT间期。

Selpercatinib可能需要剂量中断或修改(参见第4.2节)。

强大的CYP3A4诱导师

应伴随强大的CYP3A4诱导剂,由于Selpercatinib的疗效降低(见第4.5节)。

有生育潜力的妇女/男女避孕

育龄潜力的妇女必须在治疗过程中使用高效避孕,并且在最后剂量的Selpercatinib后至少一周。女性伴侣的女性伴侣潜力应该在治疗过程中使用有效避孕,并且在最后剂量的Selpercatinib后至少一周(见第4.6节)。

生育率

基于非临床安全性研究结果,Retsevmo治疗可能会影响男性和女性的生育能力(见第4.6和5.3节)。无论男性还是女性,在治疗前都应该寻求有关保持生育能力的建议。

超敏争度

在接受Selpercatinib的患者中报告过敏反应,并在患有抗PD-1 / PD-L1免疫疗法治疗的NSCLC患者中观察到的大多数事件(参见第4.8节)。超敏感性的迹象和症状包括发热,皮疹和椎锥或肌耳廓,血小板和升高的氨基转移酶。

如果发生过敏,停用司培卡替尼,并开始类固醇治疗。根据过敏反应的等级,司培卡替尼可能需要剂量修改(见第4.2节)。类固醇应该继续使用,直到患者达到目标剂量,然后逐渐减少。复发性过敏患者永久停用司培卡替尼。

出血

在接受Selpercatinib的患者中报道了严重的包括致命出血事件(见第4.8节)。

严重或危及生命的出血患者永久停用selpercatinib(见第4.2节)。

4.5与其他药品的相互作用及其他形式的相互作用

其他药品对Selpercatinib的药代动力学的影响

Selpercatinib新陈代谢是通过CYP3A4。因此,可以影响CYP3A4酶活性的药物产品可以改变Selpercatinib的药代动力学。

Selpercatinib是p-糖蛋白(P-GP)和乳腺癌抗性蛋白(BCRP)的底物体外然而,这些转运蛋白似乎没有限制Selpercatinib的口服吸收,因为其口腔生物利用度为73%,并且通过共同施用P-GP抑制剂利福平(在Selpercatinib中的增加约6.5%和19%的增加,其暴露率升高AUC0-24和C.最大限度, 分别)。

可能增加Selpercatinib等离子体浓度的药剂

与强CYP3A抑制剂伊曲康唑联合使用160 mg的selpercatinib可增加C最大限度与单独给药的selpercatinib相比,selpercatinib的AUC分别为30%和130%。如果需要同时给药强CYP3A和/或P-gp抑制剂,包括但不限于酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、利托那韦、沙奎那韦、特利红霉素、泊沙康唑和奈法唑酮,应减少selpercatinib的剂量(见第4.2节)。

可能降低Selpercatinib血浆浓度的药剂

利福平,强化CYP3A4诱导剂的共同施用导致Selpercatinib Auc和C中的约87%和70%降低最大限度仅与Selpercatinib单独相比,因此伴随着强烈的CYP3A4诱导剂,包括但不限于卡巴马嗪,苯甲酸,苯妥林,利福布,利福平和圣约翰麦芽饼(贯叶连翘), 应该避免。

司培卡替尼对其他药物代谢动力学的影响药品(血药浓度升高)

敏感CYP2C8基板

Selpercatinib增加了c最大限度和Cyp2C8的底物的AUC分别为约188%和91%。因此,应避免使用敏感性CYP2C8底物的共同分子

敏感CYP3A4基板

Selpercatinib增加了C.最大限度咪达唑仑(CYP3A4底物)的AUC分别约为39%和54%。Therefore, concomitant use with sensitive CYP3A4 substrates, (e.g., alfentanil, avanafil, buspirone, conivaptan, darifenacin, darunavir, ebastine, lomitapide, lovastatin, midazolam, naloxegol, nisoldipine, saquinavir, simvastatin, tipranavir, triazolam, vardenafil), should be avoided.

与影响胃pH的药品共同分配

Selpercatinib具有pH依赖性溶解度,在较高pH下降低溶解度。当患有多剂量的Ranitidine(H.)时,观察到临床上没有临床上的显着差异。2在Selpercatinib剂量后2小时给予受体拮抗剂)。

具有质子泵抑制剂的药品共同分配

具有多个每日奥美拉唑(质子泵抑制剂)的共同分子减少了Selpercatinib Auc0-Inf.和C.最大限度禁食时服用司培卡替尼。同时给予每日多剂量奥美拉唑并没有显著改变司培卡替尼的AUC0-Inf.和C.最大限度当Retsevmo用食物施用时。

与作为转运体底物的药品共同给药

Selpercatinib抑制肾转运蛋白多药和毒素挤出蛋白1(MATE1)。体内可以出现硒菌替替尼与临床相关底物的相互作用,例如肌酐,如肌酐,参见第5.2节)。

Selpercatinib是一个体外P-GP和BCRP的抑制剂。

注意在服用P-GP底物时应使用注意(例如,FexofeNadine,Dabigatran enexilate,Digoxin,Colchicine,Saxagliptin)(参见第5.2节)。

儿科人口

互动研究只在成年人中进行。

4.6生育,怀孕和哺乳期

有生育潜力的妇女/男女避孕

有生育潜力的妇女必须在治疗期间和最后一剂selpercatinib后至少一周内使用高效避孕。女性伴侣有生育潜力的男性应在治疗期间和最后一剂selpercatinib后至少一周内使用有效避孕。

怀孕

目前还没有关于在孕妇中使用selpercatinib的数据。对动物的研究显示了生殖毒性(见5.3节)。Retsevmo不推荐在怀孕期间和有生育潜力的妇女不使用避孕。它应该只在怀孕期间使用,如果潜在的利益证明其对胎儿的潜在风险。

哺乳

尚不清楚selpercatinib是否在人乳中排出。不能排除对母乳喂养的新生儿/婴儿的风险。母乳喂养应停止在治疗期间与Retsevmo和至少一个星期后的最后一次剂量。

生育率

没有人体数据可以获得Selpercatinib对生育的影响。基于动物研究的发现,雄性和雌性生育能力可能通过RETSEVMO治疗损害(见第5.3节)。无论男性还是女性,在治疗前都应该寻求有关保持生育能力的建议。

4.7对驾驶和使用机器能力的影响

Retsevmo可能对驾驶和使用机器的能力有很小的影响。应建议患者在使用Retsevmo治疗期间谨慎驾驶或使用机器,以防出现疲劳或头晕(见第4.8节)。

4.8不良影响

安全配置文件摘要

最常见的严重不良药物反应(ADRS)是高血压(0.9%),增加天冬氨酸氨基转移酶(AST)(1.6%)和丙氨酸氨基转移酶(ALT)的增加(1.6%)。

无论6.0%的患者发生在何种归因,均为治疗急促不良事件的永久停药。导致永久停药(2患者)的ADR包括增加(0.4%),增加(0.3%),超敏反应(0.4%)和血小板减少(0.3%)。

制表不良药物反应列表

746例使用selpercatinib治疗的患者报告的不良反应见表3。

adr是根据MedDRA系统器官分类的。

频率组由以下约定定义:非常常见(≥1/10);常见(≥1/100至<1/10);罕见(≥1/ 1,000至<1/100);罕见(≥1/ 10,000至<1 / 1,000);非常罕见(<1 / 10,000),并不知道(无法从可用数据估计)。

在每个频率组内,以减少严重性的顺序呈现不期望的效果。

用Selpercatinib治疗的中位时间为11.07个月。

表3单药司培卡替尼患者的药物不良反应(LIBRETTO-001)

系统器官类

美国存托凭证

Selpercatinib.

(n = 746)

所有等级毒性(%)

毒性3、4级

(%)

免疫系统疾病一种

常见的

超敏争度C

5.2

1.7 *

新陈代谢和营养障碍

很常见

食欲下降

14.1

0.1 *

神经系统紊乱

很常见

头痛C

24.

1.5 *

头晕C

14.6

0.1 *

心脏病疾病

很常见

心电图QT延长C

18.1

4.0

血管障碍

很常见

高血压C

37.4

19.4

胃肠道障碍

很常见

腹部疼痛C

25.5

1.9 *

腹泻C

39.0

3.5 *

恶心想吐

23.5

0.7 *

呕吐

16.2

0.9 *

便秘

27.1

0.5 *

口干C

40.3

0.

皮肤和皮下组织疾病

很常见

皮疹C

28.7

0.7 *

一般疾病和管理现场条件

很常见

发热

14.3

0.1 *

疲劳C

38.2

2.3 *

浮肿C

38.7

0.5 *

调查B.

很常见

ALT增加

49.5

10.6

AST增加

55.0

9.

血小板减少了

34.5

3.0

淋巴细胞减少了

46.2

16.1

镁减少了

25.6

0.5

肌酐增加

39.1

1.2

血液和淋巴系统

很常见

出血D.

16.6

2.4

一种过敏反应的特点是,在患者第一个治疗周期(通常在7-21天),通常伴有伴有关节痛/肌痛的发热伴斑丘疹。

B.根据实验室评估。只包括基线和至少一个基线后结果的患者。

C合并条款

D.有关进一步表征,请参见所选择的不良反应的描述。

*仅包括3级不良反应。

所选不良反应的描述

转氨酶升高(AST / ALT升高)

基于实验室评估,分别以49.5%和55%的患者报告ALT和AST海拔。分别以10.6%和9.0%的患者报告3或4级ALT或AST海拔。

中位发病时间为:AST增加4.1周(范围:0.7,108.1),ALT增加4.1周(范围:0.9,111.1)。

对于出现3级或4级ALT或AST升高的患者,建议调整剂量(见4.2节)。

Qt间隔延长

复查心电图数据显示,6.2%的患者基线后QTcF值最大>500 msec, 17.5%的患者在QTcF间隔时间>最大>60 msec较基线增加。在最后一次基线后测量时,2.6%的患者报告QTc值>60 msec增加。

没有报道带条de同构,猝死,心室心动过速,心室颤动或心室颤动。由于QT延长,没有患者停止治疗。

Retsevmo可能需要中断或修改剂量(见第4.2和4.4节)。

高血压

在接受selpercatinib治疗的患者中,收缩压较基线最大升高的中位数为29 mm Hg(范围:-11,+96)。只有13%的患者在治疗过程中保持了基线级别,45%的患者在1级,32.7%的患者在2级,8.3%的患者在3级。有高血压病史的患者中有41.9%(3级26.9%),无高血压病史的患者中有34.2%(3、4级14.1%)。

总的来说,19.4%的患者出现了紧急治疗的3级高血压(定义为最大收缩压大于160 mm Hg)。舒张压结果相似,但增加幅度较小。

由于高血压,没有患者永久停药。建议在开发高血压的患者中使用剂量修饰(参见第4.2节)。如果药物显着的高血压不能用抗高血压治疗控制Selpercatinib,则不会永久停药(参见第4.4节)。

超敏争度

过敏的体征和症状包括发烧、皮疹、关节痛或肌痛,同时伴有血小板减少或转氨酶升高。

在LIBRETTO-001研究中,24.7%(184/746)接受selpercatinib治疗的患者之前接受过抗pd -1/PD-L1免疫治疗。在接受selpercatinib的患者中,总共有5.2%(39/746)的患者发生超敏,其中3级超敏的患者占1.7%(13/746)。

在39例超敏反应患者中,64.1%(25/39)具有NSCLC,并已收到抗PD-1 / PD-L1免疫疗法。

3.8%(7/184)的患者的3.8%(7/184)患者的3级超敏反应发生在抗PD-1 / PD-L1免疫疗法中。

中位发病时间为1.9周(范围:0.9周至77周):既往抗pd -1/PD-L1免疫治疗的患者为1.7周,接受免疫治疗的患者为8.9周naïve。

RetseVMO可能需要剂量中断或修改(参见第4.2节)。

出血

≥3级出血事件发生在Selpercatinib的2.4%的患者中,包括3(0.4%)致命出血事件的患者,其中一次脑血管,气管造术部位出血和血液术。起始的中位时间为12.8周(范围:0.1周至124.3周)。

Selpercatinib应在严重或危及生命的出血患者中永久性停药(参见第4.2节)。

特殊人口的其他信息

儿科患者

LIBRETTO-001中有3例年龄< 18岁(15-17岁)。selpercatinib对18岁以下儿童的安全性尚未确定。

老年

在接受Selpercatinib的患者中,24.5%≥65-74岁,8.2%为75-84岁,1.07%≥85岁。报告的严重不良事件的频率≥65-74岁(43.2%),75-84岁(50.8%),≥85岁(62.5%),而不是患者<65岁(29.8%)年龄。

患者≥65-74岁(6.0%),75-84岁(13.1%),≥85岁(12.5%),≥65-74岁的AE频率较高,比患者<65岁(3.2%)。

报告疑似不良反应

报告药品授权后涉嫌不良反应很重要。它允许继续监测药品的福利/风险平衡。医疗保健专业人员被要求通过以下方式报告任何疑似不良反应爱尔兰:HPRA Pharmacogilance,网站:www.hpra.ie或英国(北爱尔兰):黄万博2.0下载苹果牌计划;网站:www.mhra.gov.uk/yellowcard或搜索Google Play或Apple App S万博2.0下载苹果tore中的MHRA Yellow Card或马耳他ADR报告网站:www.medicinesauthormanbetx登录网页ity.gov.mt/adrportal。

4.9过量

尚未建立过量的症状。如果有疑似过量,应提供支持性护理。

5.药理学特性
5.1药效学性质

药物治疗组:抗肿瘤及免疫调节剂、抗肿瘤药物、蛋白激酶抑制剂,ATC代码:L01EX22

的作用机制

Selpercatinib是转染期间重新排列的抑制剂(受潮湿腐烂)受体酪氨酸激酶。Selpercatinib抑制野生型RET和多个突变的RET同种型以及VEGFR1和VEGFR3,IC 50值范围为0.92nm至67.8nm。在其他酶测定中,Selpercatinib还在仍然可以临床上可实现的较高浓度下抑制FGFR1,2和3。在1μmSlpercatinib浓度的结合测定中,对于5-HT(血清素)转运蛋白(70.2%拮抗剂)和α2C肾上腺素(51.7%拮抗剂),观察到显着的拮抗剂结合活性(> 50%)。浓度为1μm的浓度高于硒替替替替替替替替尼的最大未结血浆浓度高约7倍。

RET的某些点突变或染色体重排涉及RET与不同伴侣的框内融合,可导致构成激活的嵌合RET融合蛋白,这些蛋白可通过促进肿瘤细胞系的细胞增殖作为致癌驱动因子。在体外在活的有机体内肿瘤模型,Selpercatinib在含有由基因融合和突变引起的RET蛋白的组细胞中的抗肿瘤活性,包括CCDC6-RET,KIF5B-RET,RET V804M和RET M918T。此外,Selpercatinib在颅内植入患者衍生的RET融合阳性肿瘤的小鼠中显示出抗肿瘤活性。

药效学特性

心脏电生理学

在一项全面的QT研究中,32名健康受试者的阳性对照,在selpercatinib浓度与观察到的治疗剂量计划相似时,QTcF间期没有大的变化(即>20 ms)。暴露-反应分析表明,超过治疗浓度,可导致QTc >增加20 ms。

在接受司培卡替尼的患者中,QT间期有延长的报道。因此,患者可能需要中断或修改剂量(见第4.2和4.4节)。

临床疗效和安全性

在一项1/2期、多中心、开放标签、单臂临床研究中,研究人员评估了Retsevmo在晚期RET融合阳性NSCLC和RET融合阳性甲状腺癌成人患者和RET突变MTC成人和青少年患者中的疗效:研究LIBRETTO-001。本研究包括两部分:第一阶段(剂量增加)和第二阶段(剂量扩大)。一期研究的主要目的是确定selpercatinib的推荐二期剂量。二期研究的主要目的是通过独立评审委员会评估ORR来评估selpercatinib的抗肿瘤活性。根据RECIST 1.1确定的可测量或不可测量的疾病,肿瘤中有RET基因改变的证据,以及对标准治疗不合格或不耐受的患者被纳入。稳定的中枢神经系统转移的患者是合格的,而有症状的原发性中枢神经系统肿瘤、转移、软脑膜癌或脊髓压迫的患者被排除在外。排除除RET以外已知主要驱动因素改变的患者、临床显著的活动性心血管疾病或心肌梗死史、QTcF间期> 470 msec的患者。

患者在第2阶段部分研究,每天两次接受RetseVMO 160毫克,直至不可接受的毒性或疾病进展。使用下一代测序(NGS),聚合酶链反应(PCR),或原位杂交(鱼)的荧光,在局部实验室中预先确定RET基因改变的鉴定。主要的疗效结果措施是整体响应率(ORR)和响应持续时间(DOR),根据RECIST V1.1,由盲目的独立审查委员会(IRC)确定。

Ret融合阳性非小细胞肺癌-既往治疗

受潮湿腐烂融合阳性的非小细胞肺癌患者之前接受过铂类化疗并纳入LIBRETTO-001, 218例患者有机会被随访至少6个月,并被认为符合疗效。对疗效的主要评估受潮湿腐烂融合阳性NSCLC基于连续注册患者的218个患者的第一个105。患者注册了Libretto-001的高级NSCLC受潮湿腐烂基因融合。大多数患者为非鳞状NSCLC, 1例患者为鳞状NSCLC。初级分析人群中位年龄为61岁(范围23岁至81岁)。41.0%的患者为男性。52.4%的患者是白人,38.1%是亚洲人,4.8%是黑人,3.8%是西班牙裔/拉丁裔,71.4%从不吸烟。大多数患者(98%)在登记时有转移性疾病,80%被诊断为4期。ECOG性能状态报告为0-1(98.1%)或2(1.9%)。98.1%的患者有转移性疾病。100% (n=105)的患者既往接受过系统治疗,中位数为3个系统治疗方案(范围1-15),56.2% (n= 59)既往接受过3个或以上系统治疗方案;既往治疗包括抗PD1/PD-L1治疗(55.2%)、多激酶抑制剂(MKI)(47.6%)和紫杉类药物(35.2%)。 49.2% had other systemic therapy. The most common fusion partner was KIF5B (56.2%), followed by CCDC6 (22.9%) and then NCOA4 (1.9%). Efficacy results for previously treated RET fusion-positive NSCLC are summarised in Table 4.

表4响应的客观响应和持续时间

主要分析组

IRC评估

功效符合条件的患者

IRC评估

N.

105.

218.

客观反应(Cr + Pr)

n(%)

63.8

56.9

95%可信区间

(53.9,73)

(50.0,63.6)

完全响应n (%)

2(1.9)

9(4.1)

部分反应n (%)

65(61.9)

115(52.8)

响应持续时间(月份)*

中位数

17.5

17.5

95%可信区间

12.1,NE.

12.5,NE.

ne =不是估计

*中位随访时间为15.67个月(25th, 75年th百分位数:12.1,18.2)为前105名患者和11.9个月(25th, 75年th百分位数:7.4,15.9)对于218个疗效可评估患者。

RET Fusion-Portht NSCLC中的CNS响应

在253受潮湿腐烂融合阳性NSCLC患者(独立于分析组),96例具有CNS转移,23例根据IRC评估进行可测量的CNS病变。可评估患者中的ORR为87%(20/23; 95%CI:66.4,97.2)。DOR为9.36个月(范围:2.8 - 23.9+)。

RET融合阳性甲状腺癌 - 以前治疗过

受潮湿腐烂在LIBRETTO-001中,22例融合阳性甲状腺癌患者有机会被随访至少6个月,并被认为符合疗效。疗效的初步评估基于22名连续入组患者中的前19名。主要分析人群的中位年龄为54岁(范围25 - 88岁)。男性占47.4%。73.7%的患者为白人,10.5%为亚洲人,5.3%为黑人,5.3%为西班牙裔/拉丁裔。ECOG性能状态报告为0-1(89.5%)或2(10.5%)。100%的病人都有转移性疾病。患者之前接受过4次系统治疗的中位数(范围:1-7)。既往治疗包括放射性碘(84.2%)、MKI(78.9%)。42.1%接受其他系统性治疗。 The different histologies represented in the 19 patients included: papillary (n = 13), poorly differentiated (n = 3), anaplastic (n = 2), and Hurthle cell (n = 1). The most common fusion partner was CCDC6 (47.4%) followed by NCOA4 (31.6%).

表5总结了先前治疗的RET融合阳性甲状腺癌的功效结果

表5客观反应和反应持续时间

主要分析组

IRC评估

功效符合条件的患者

IRC评估

N.

19.

22.

客观反应(Cr + Pr)

n(%)

78.9

77.3

95%可信区间

(54.4,93.9)

54.6,92.2

完全响应n (%)

2 (10.5)

2 (9.1)

部分反应n (%)

13 (68.4)

15(68.2)

响应持续时间(月份)*

中位数

18.4

18.4

95%可信区间

(7.6, NE)

10.1,NE.

ne =不是估计

*中位的后续时间为20.27个月(25个月th, 75年th百分位数:12.9,25.4)为前19名患者和20.27个月(25个月th, 75年th百分位数:12.6,25.4)对于22例疗效评估患者。

ret突变的甲状腺髓样癌先前治疗

在先前用Cabozantib和/或Vandetanib治疗并注册的Ret-突变体MTC患者,143名患者有机会持续至少6个月,被认为是有资格的疗效。对疗效的主要评估受潮湿腐烂-突变的MTC是基于143名连续入组患者中的前55名。初级分析人群中位年龄为57岁(17岁至84岁);1例(1.3%)<18岁。65.5%为男性。89.1%的患者是白人,0%是亚洲人,1.8%是黑人,7.3%是西班牙裔/拉丁裔。ECOG性能状态报告为0-1(95.0%)或2(5.5%)。98.2%的患者有转移性疾病。最常见的突变是M918T(60%),其次是细胞外半胱氨酸突变(12.7%)。100% (n = 55)患者既往接受过系统治疗,中位数为2个系统方案,32.7% (n = 18)患者既往接受过3个或以上系统方案。

表6总结了以前治疗过的ret突变MTC的疗效结果。

表6响应的客观响应和持续时间

主要分析组

IRC评估

功效符合条件的患者

IRC评估

N.

55

143

客观反应(Cr + Pr)

n(%)

69.1.

69.2

95%可信区间

(55.2%,80.9%)

(61.0,76.7)

完全响应n (%)

6(10.9)

6 (4.2)

部分反应n (%)

32 (58.2)

93(65.0)

响应持续时间(月份)*

中位数

NE.

NE.

95%可信区间

(19.1,NE)

(19.1,NE)

ne =不是估计

*中位随访时间为17.45个月(25th, 75年th百分位数:12.9,22.0)为前55名患者和10.05个月(25个月th, 75年th百分位数:5.9,15.9)为143个疗效评估患者。

儿科人口

欧洲药物机构豁免了义务在6manbetx登录网页个月及以下的患者中提交研究结果,在6个月及以下的实体肿瘤中(有关儿科使用的信息,请参阅第4.2节)。

欧洲药品管理局推迟了提交smanbetx登录网页elpercatinib在一个或多个儿童群体中复发/难治实体肿瘤的研究结果的义务,这些研究包括RET融合阳性实体肿瘤、RET突变型甲状腺髓样癌、和其他RET改变/激活的肿瘤(见第4.2节关于儿科使用的信息)。

有条件批准

该药品已根据所谓的“有条件批准”计划授权。这意味着等待有关这种药品的进一步证据。欧洲药物局将在每年至少审查manbetx登录网页此药品的新信息,并且此SMPC将根据需要进行更新

5.2药代动力学性质

除非另有另外规定,否则在局部晚期或转移性实体肿瘤患者中评估Selpercatinib的药代动力学。稳态Selpercatinib AUC和C.最大限度以每天20毫克的剂量范围为240mg,在每次20毫克的剂量范围内增加至同时剂量。

大约7天达到稳态,每天两次施用160毫克的中值累积比为3.4倍。平均稳态Selpercatinib [变异系数(CV%)] C最大限度是2,980(53%)Ng / ml,Auc0-24h为51,600(58%)Ng * H / ml。

体外研究表明,在临床相关浓度下,selpercatinib不能抑制或诱导CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19或CYP2D6。

体外研究表明,在临床相关浓度下,selpercatinib可抑制MATE1、P-gp和BCRP,但不抑制OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、BSEP和MATE2-K。Selpercatinib可能通过抑制MATE1减少肾小管肌酐分泌来增加血清肌酐。

吸收

口服160mg后,瑞特塞莫被迅速吸收,T最大限度大约2个小时。几何平均绝对口腔生物利用度为73.2%(范围:60.2-81.5%)。

食物的影响

与Selpercatinib AUC和C相比最大限度禁食状态下,selpercatinib AUC增加9%,C最大限度与高脂肪饮食同时口服160毫克剂量的健康受试者减少了14%这些变化被认为与临床无关。因此,selpercatinib可与食物一起或不与食物一起服用。

分配

Selpercatinib的平均值(CV%)分布量(vSS./F),根据人口PK分析估计,成人患者口服selpercatinib后为191 (69%)L。Selpercatinib与人血浆蛋白的结合率为96%体外并结合与浓度无关。血对血浆浓度比为0.7。

生物转化

Selpercatinib主要由CYP3A4代谢。遵循单一的口服[14.C]放射性标记的160mg剂量的Selpercatinib至健康受试者,不变的Selpercatinib在血浆中构成了86%的测量放射性组分。

消除

成年患者口服selpercatinib后,selpercatinib的平均(CV%)清除率(CL/F)为6.0 (49%)L/h,半衰期为22小时。遵循单一的口服[14.C]放射性标记的160mg剂量的Selpercatinib至健康受试者,在粪便中回收施用放射性的69%(14%不变),尿液中回收24%(11.5%不变)。

特殊人群

年龄,性别和体重

年龄(15 - 90岁)或性别对Retsevmo的药代动力学无临床意义影响。体重≤50kg的患者应开始Retsevmo治疗,剂量为120 mg,每日2次,而体重为50kg的患者应开始Retsevmo治疗,剂量为160 mg,每日2次。

肝障碍

Selpercatinib AUC0-∞受温和的儿童-PUGH分类的受试者的受试者增加了7%。因此,当施用160mg剂量时,具有温和和中度肝损伤的受试者(儿童-PUGH级A和B)的受试者中的Selpercatinib暴露(AUC)与健康受试者的暴露相当。

Selpercatinib AUC0-∞具有严重肝损伤的受试者(儿童-PUGH级C)增加了77%。关于严重肝损伤患者Selpercatinib的安全性有限的临床数据。因此,推荐给严重肝损伤患者的剂量修饰(第4.2节)。

肾功能不全

在使用单剂量Selpercatinib 160mg的临床药理学研究中,暴露(AUC)在温和,中度或重度肾损伤的受试者中不变。尚未研究末期肾病(EGFR <15ml / min)和透析患者。

儿科人口

基于有限的药代动力学数据,C最大限度在青少年患者,12-18岁和成年人中,AUC在AUC。

5.3临床前安全数据

在大鼠和微小剂中进行重复剂量研究以表征毒性。大鼠和MINIPIG常见的毒性靶器官是造血系统,淋巴组织,舌头,胰腺,骨骺生长板和雄性生殖组织。通常,这些器官中的毒性是可逆的;例外是睾丸毒性。在微细化的卵巢和胃肠道中观察到可逆毒性;在高剂量时,胃肠道毒性导致暴露于曝光的发病率通常低于在推荐剂量的人类中测定的暴露。在一个MINIPIG研究中,与对照组相比,QTC延长的女性延长大约12%,与预剂量值相比,雌性延长约12%。仅在大鼠中观察到的毒性的靶器官是门牙,肝脏,阴道,肺,布伦纳腺和与高磷血症相关的多组织矿化。只有在大鼠中的这些器官中发生的这些毒性是可逆的。

基因毒性

在治疗剂量下,Selpercatinib没有基因毒性。在一个在活的有机体内在大鼠微核试验中,selpercatinib在浓度>7倍于C最大限度每天两次160毫克的人剂量。在一个体外人外周血淋巴细胞中的微核测定,在浓度下观察到浓度约485倍的浓度最大限度在人剂量。

诱变

Selpercatinib未在细菌致突变测定中引起突变。

致癌物

尚未进行评估司培卡替尼致癌性的长期研究。

胚胎毒蕈性/畸形性

基于来自动物繁殖研究及其作用机制的数据,Selpercatinib可以在给予孕妇时造成胎儿伤害。将Selpercatinib施用于孕妇发生期间的孕妇曝光,其近似等于每天两次160mg的推荐人剂量观察到的那些导致胚胎族和畸形。

生殖毒性

大鼠和MINIPIG的研究结果表明,Selpercatinib可能会损害男性和女性的生育能力。

在雄性大鼠的生育性研究中,在亚临床AUC的曝光水平下观察到剂量依赖性生殖细胞耗尽和精菌潴留(推荐人剂量的临床暴露的0.2倍)。这些效果与减少的器官重量,减少的精子活力减少,以及AUC基础暴露水平的异常精子的数量增加约两倍于推荐人剂量的临床暴露。雄性大鼠生育研究中的微观调查结果与大鼠和微小的重复剂量研究的效果一致,其中依赖于剂量,不可逆转的睾丸变性与亚临床基于亚临基AUC的暴露水平(在推荐人剂量下临床暴露的0.1至0.4倍)。

在雌性大鼠的生育率和早期胚胎研究中,在AUC基础暴露水平下观察到偏异性循环的数量以及胚性,大约等于推荐人剂量的临床暴露。在大鼠的重复剂量研究中,在临床相关的AUC基础暴露水平,在临床相关的AUC型暴露水平下,注意到具有单个细胞弯曲和改变的鼻参杂交和改变的裂变的阴道粘合。在MINIPIG中,在基于亚临床AUC的临床暴露水平下观察到DECRADA LUTEA和/或Corpora Luteave囊肿(在推荐人剂量的临床暴露的0.07〜0.3倍)。

6.制药细节
6.1赋形剂列表

胶囊内容

纤维素,微晶

二氧化硅,胶体无水

胶囊壳

瑞特塞莫40毫克硬胶囊

明胶

二氧化钛(E171)

氧化铁(E172)

瑞特塞莫80毫克硬胶囊

明胶

二氧化钛(E171)

辉煌的蓝色FCF(E133)

胶囊黑色墨水组合物

虫胶

乙醇(96%),

异丙醇

丁醇

丙二醇

水,纯化

氨溶液,浓缩

氢氧化钾

氧化铁黑

6.2不兼容

不适用。

6.3保质期

2年。

6.4储存的特殊预防措施

本药品不需要任何特殊的储存条件。

6.5容器的性质和内容

每包包含1个带塑料螺帽的HDPE瓶。

瑞特塞莫40毫克硬胶囊

Retsevmo 40 mg硬胶囊提供60计数HDPE瓶。

瑞特塞莫80毫克硬胶囊

Retsevmo 80mg硬胶囊提供60计数HDPE瓶和120计数HDPE瓶。

并不是所有的包装尺寸都可以上市销售。

6.6特殊处置预防措施及其他处理

应根据当地要求处理任何未使用的药品或废料。

7.营销授权持有人

Eli Lilly Nederland B.v.

PapeNorpseweg 83.

3528BJ乌得勒支

荷兰人

8.营销授权号码

EU / 1/20 / 1527/001

欧盟/ 1/20/1527/002

欧盟/ 1/20/1527/003

9.首次授权/续签的日期

首次授权日期:2021年2月11日

10.文本修订日期

欧洲药物局网站http://www.ema.europa.eu提供有关此药品的详细信息。manbetx登录网页

法律类别

POM.

RE1M.