EMEND 125mg粉末，口服混悬剂(北爱尔兰)

EMEND®125mg粉末用于口腔悬架

每包含有125毫克阿瑞吡坦。重组后，1 mL口服混悬液含阿瑞吡坦25 mg。

已知效果的赋形剂

每个Sachet含有约125mg蔗糖和468.7mg乳糖（无水）。

有关辅料的完整列表，请参阅第6.1节。

口服混悬粉。

粉红色到浅粉红色粉末。

预防6个月至12岁以下的儿童、幼儿和婴儿与高度和中度致吐性癌症化疗相关的恶心和呕吐

EMEND口服混悬剂粉作为联合治疗的一部分(见第4.2节)。

应制备口腔悬浮液，只有医疗保健专业人员测量的剂量。

病理学

儿科人口

婴儿，幼儿和儿童（6个月少于12岁，不少于6公斤）

作为包括5-HT的方案的一部分给予3天的时间3天_3.拮抗剂。适用于口服悬浮液的建议剂量基于重量，如下表所述。

在第1,2和3天之前，在化疗前1小时给予口服给药1小时，如果在第2天和第3天没有进行化疗，则应在早上给予修订。参见所选5-HT的产品特征（SMPC）摘要_3.拮抗剂适当的给药信息。如果将皮质类固醇如地塞米松（例如地塞米松）共同施用，则皮质类固醇的剂量应以50％的剂量给药（参见4.5和5.1）。

EMEND口服混悬液对6个月至12岁以下的儿科患者的推荐剂量

125毫克粉末用于口服悬浮液的疗效尚未在12岁及以上的儿童中建立。对于年龄12-17岁的青少年，EMEND可作为含有80毫克或125毫克的胶囊剂。

尚未建立婴儿口服悬浮液的安全性和疗效，尚未确定6个月或体重低于6公斤的婴儿。没有数据可用。

一般的

疗效数据与其他皮质类固醇组合和5-HT_3.拮抗剂有限。有关皮质类固醇共同施用的其他信息，请参见第4.5节。请参阅共同管理的5-HT的SMPC_3.拮抗剂药品。

特殊人口

性别

基于性别不需要剂量调整（参见第5.2节）。

肾功能损害

肾损害患者或接受血液透析的终末期肾病患者无需调整剂量(见第5.2节)。

肝障碍

轻度肝损害患者无需调整剂量。患有中度肝损伤的患者有限的数据，严重肝损伤的患者没有数据。这些患者应小心使用过敏剂（参见第4.4和5.2节）。

管理方法

口腔悬浮液可以用或没有食物服用。

有关暂停的准备和管理的详细信息，请参见6.6节。

对活性物质的超敏反应或第6.1节中列出的任何赋形剂。

与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑或西沙必利联合用药(见第4.5节)。

中重度肝损害患者

患有中度肝损伤的患者有限的数据，严重肝损伤的患者没有数据。审核应在这些患者中谨慎使用（见第5.2节）。

CYP3A4互动

在接受主要通过CYP3A4和狭窄的治疗范围内，接受伴随口服施用的活性物质的患者应小心使用，例如环孢菌素，巨粒羊毛司，西罗莫司，everolimus，alfentanil，麦角醛生物碱衍生物，芬太尼和奎尼丁（见4.5）。此外，应特别谨慎地接近伴随伊立替康的施用，因为组合可能导致毒性增加。

与华法林(CYP2C9底物)共服

在慢性华法林治疗患者中，国际标准化比率（INR）应在审核期间及14天的治疗后密切监测，并在每3天的修改过程中（见第4.5节）。

与激素避孕药共同使用

激素避孕药的疗效可能会在EMEND给药后28天内降低。替代的非激素备用方法应在伴有修改后的治疗过程中使用避孕剂，并在最后剂量的修改后2个月（见第4.5节）。

赋形剂

用于口服悬浮液的修粉含有蔗糖和乳糖。具有罕见的果糖或半乳糖不耐受，葡萄糖 - 半乳糖吸收，总乳糖酶缺乏或蔗糖酶缺乏症或蔗糖异氨基酰氨酸酶不足的患者不应服用这种药。

钠

该药品含有少于1mmol /小豆类（23毫克），即基本上“无钠”。

共用（125mg / 80mg）是底物，中度抑制剂和CYP3A4的诱导剂。Aprepitant也是CYP2C9的诱导剂。在用0封治疗期间，CYP3A4被抑制。治疗结束后，修改会导致CYP2C9，CYP3A4和葡糖的瞬时轻度诱导。至少似乎与P-糖蛋白转运蛋白相互作用，如缺乏8.缺乏高辛的相互作用所提出的。

当量对其他活性物质药代动力学的影响

CYP3A4抑制

阿瑞吡坦(125 mg/80 mg)作为CYP3A4的中度抑制剂，可增加经CYP3A4代谢的共给药活性物质的血浆浓度。在EMEND治疗3天期间，口服CYP3A4底物的总暴露量可增加约3倍;预计阿瑞吡坦对静脉给药CYP3A4底物血浆浓度的影响较小。EMEND不得与吡莫齐特、特非那定、阿司咪唑或西沙必利同时使用(见第4.3节)。阿瑞吡坦抑制CYP3A4可导致这些活性物质的血浆浓度升高，可能导致严重或危及生命的反应。EMEND和口服主要通过CYP3A4代谢且治疗范围狭窄的活性物质(如环孢素、他克莫司、西罗莫司、依维莫司、阿芬太尼、二角胺、麦角胺、芬太尼和奎宁)同时给药时应谨慎(见4.4节)。

皮质类固醇

地塞米松：EMEND 125 mg/80 mg方案联合使用时，通常口服地塞米松剂量应减少约50%。选择化疗致恶心呕吐(CINV)临床试验中地塞米松的剂量来解释活性物质的相互作用(见4.2节)。修订,当给定的方案与地塞米松流行性流感减毒活疫苗口服125毫克20毫克1天,修订,作为与地塞米松流行性流感减毒活疫苗口服80毫克/天8天2到5毫克,增加了地塞米松的AUC, CYP3A4衬底,天1和5的2.2倍。

甲基己酮：通常的静脉内给药的甲基己酮剂量应减少约25％，并且当与所指125mg / 80mg方案共同施用时，通常应减少约50％的常规口服甲基丙酮剂量。当第1天和第2天和第3天/天的日期为125毫克的方案给出时，在第1天和第3天，CYP3A4底物的AUC增加1.3倍，第3天（第3天）增加1.5倍，当甲基己酮酮在第1天静脉内静脉内施用125mg时，在2和3天和口服为40mg。

甲基泼尼松龙持续治疗期间，由于阿瑞吡坦对CYP3A4的诱导作用，甲基泼尼松龙的AUC可能在EMEND剂量开始后2周内的晚些时间点下降。口服甲基强的松龙的这种效果可能更明显。

化疗药物产品

在药代动力学研究中，EMEND作为第1天125 mg和第2、3天80 mg/ Day的方案给药时，不影响第1天静脉给药的多西紫杉醇或第1、8天静脉给药的长春瑞滨的药代动力学。由于EMEND对口服CYP3A4底物药代动力学的影响大于EMEND对静脉给药CYP3A4底物药代动力学的影响，因此与口服化疗药物主要或部分由CYP3A4代谢的(如依托泊苷、长春瑞滨)不能排除。对于接受主要或部分由CYP3A4代谢的药品的患者，建议注意并进行额外的监测(见第4.4节)。阿瑞吡坦和异环磷酰胺共同给药后发生的神经毒性事件(一种潜在的异环磷酰胺不良反应)已被报道。

免疫抑制剂

在为期3天的CINV方案中，经CYP3A4代谢的免疫抑制剂(如环孢素、他克莫司、依维莫司和西罗莫司)暴露量预计会出现短暂的中度增加，然后轻微减少。考虑到3天方案持续时间短，以及暴露量的时间依赖性有限变化，不建议在与EMEND共给药的3天内减少免疫抑制剂的剂量。

咪达唑仑

在将这些药品（125mg / 80mg）共同施用这些药品时，应考虑增加MidazoLam或其他苯并二氮卓类血浆浓度增加的潜在影响。

咪达唑仑的修订增加了AUC敏感CYP3A4衬底,1天2.3倍和3.3倍5天,当一个口服剂量的2毫克咪达唑仑流行性流感减毒活疫苗在天1和5的方案修订第一天125毫克和80毫克/天5天2。

在另一项研究咪达唑仑静脉管理,修订了1天125毫克和80毫克/日天2和3,和2毫克咪达唑仑静脉注射前三天的管理方案的修订和天4,8,15。EMEND使咪达唑仑第4天的AUC增加25%，使咪达唑仑第8天的AUC降低19%，第15天的AUC降低4%。这些影响在临床上并不重要。

在第三个研究中，咪达唑仑静脉和口服给药，EMEND为第1天125 mg，第2、3天80 mg/d，与昂丹西酮第1天32 mg，地塞米松第1天12 mg，第2-4天8 mg。这种组合(即EMEND、昂丹西酮和地塞米松)使口服咪达唑仑的AUC在第6天降低16%，在第8天降低9%，在第15天降低7%，在第22天降低17%。这些影响在临床上并不重要。

通过静脉施用Midazolam和Edend，完成了另外的研究。在口服施用单剂量125mg后1小时给出静脉内2mg咪达唑仑。咪达唑仑的血浆AUC增加1.5倍。这种效果不被视为临床上很重要。

就职

作为CYP2C9、CYP3A4和葡萄糖醛酸化的温和诱导物，阿瑞吡坦可以在起始和治疗后两周内降低这些途径清除的底物的血浆浓度。这种效果只有在3天EMEND治疗结束后才会变得明显。对于CYP2C9和CYP3A4底物，诱导是短暂的，在EMEND 3天治疗结束后达到最大效果3-5天。EMEND治疗结束后，疗效持续几天，之后缓慢下降，到两周后临床无显著性变化。80mg口服阿瑞吡坦7天也可轻度诱导葡萄糖醛酸化。对CYP2C8和CYP2C19的影响尚缺乏相关数据。在此期间使用华法林、蒽香豆素、甲苯丁酰胺、苯妥英或其他已知会被CYP2C9代谢的活性物质时，请谨慎使用。

华法令阻凝剂

在慢性华林疗法患者中，凝血酶原时间（INR）应在治疗期间和2周内密切监测，后两天的化疗诱导恶心和呕吐后2周（见第4.4节）。当在第1天和第8天和第30天/天内给予一次125mg剂量的0.8毫克/日，以稳定在慢性华法林疗法的健康受试者时，ACENMS AUC的血浆AUC或r（+）或S（ - ）华法林在第3天确定;然而，S（ - ）华法林（CYP2C9基质）槽浓度下降了34％，伴随着修改完成后5天内的INR减少14％。

甲苯磺丁脲

当第1天和第3天和第8天/天的日/季度给出125mg时，在第4天，第15天，第15天，28％减少28％的托尔顿酰胺（CYP2C9底物）的AUC，15％当在给药3天和第4,8和15天之前口服施用单剂量的甲丁酰胺500mg时口服给药。

荷尔蒙避孕药

激素避孕药的疗效可能会在EMEND给药后28天内降低。在EMEND治疗期间和EMEND最后一剂后2个月应使用替代的非激素避孕方法。

在临床研究中，在第1天和第1天和第8天和第10天和80mg / day中，在第1天和第10天和第10天和80mg /天中，单剂量含有乙炔雌二醇和Nehethindrone的口服避孕药和Nehethindrone施用乙炔雌二醇和Nehethindrone。在第8天和第8天和第8天和第10天和第11天/天的10毫克的口服地塞米松静脉内静脉内塞米松。在本研究中的第9至21天期间，乙基雌二醇槽的减少多达64％浓度和诺伊丁酮槽浓度减少60％。

5 -_3.拮抗剂

在临床相互作用研究中，阿瑞吡坦对昂丹司琼、格拉司琼和氢多拉司琼(多拉司琼的活性代谢产物)的药代动力学没有临床重要影响。

其他药品对阿瑞吡坦药代动力学的影响

Concomitant administration of EMEND with active substances that inhibit CYP3A4 activity (e.g., ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, and protease inhibitors) should be approached cautiously, as the combination is expected to result several-fold in increased plasma concentrations of aprepitant (see section 4.4).

应伴随着强烈诱导CYP3A4活性的活性物质（例如，利福平，苯妥林，卡巴马嗪，苯巴比妥），因为组合导致减少可导致修改的疗效减少的试剂的血浆浓度。伴随着含有圣约翰麦芽汁的草药制剂的修改（金丝桃属植物不推荐。

酮康唑

酮康唑(一种强CYP3A4抑制剂)治疗10天，在第5天单次给予125 mg剂量的阿瑞吡坦时，阿瑞吡坦的AUC增加了约5倍，阿瑞吡坦的平均末端半衰期增加了约3倍。

利福平

当单次375 mg剂量的阿瑞吡坦在第9天给药时，阿瑞吡坦的AUC降低了91%，平均终末半衰期降低了68%，而利福平是一种强CYP3A4诱导剂，疗程为14天。

儿科人口

互动研究只在成年人中进行。

男性和女性的避孕药

激素避孕药的疗效可能会在EMEND给药后28天内降低。在最后剂量的修改后，应在治疗期间使用避孕期间使用替代的非激素备用方法（见第4.4和4.5节）。

怀孕

对于4.Axant，没有关于暴露妊娠的临床数据。复制剂的繁殖毒性的可能性尚未完全表征，因为在动物研究中不能获得高于人类治疗性暴露的暴露水平。这些研究并未表明对妊娠，胚胎/胎儿发育，份额或产后开发的直接或间接有害影响（参见第5.3节）。对神经激素调节改变的繁殖的潜在影响是未知的。除非明确必要，否则不应在怀孕期间使用。

母乳喂养

当前剂量在哺乳大鼠的牛奶中排出。尚不清楚4.如果在人牛奶中排泄是否排除;因此，不建议在随附期间进行母乳喂养。

生育能力

当动物研究中无法获得高于人类治疗暴露的暴露水平，尚未完全表征对生育的效果尚未完全表征。这些生育研究对交配性能，生育率，胚胎/胎儿发育或精子计数和运动（见第5.3节），并不表明直接或间接有害影响。

修改可能对骑自行车和使用机器的能力进行轻微影响。在施用“修改”后可能会出现头晕和疲劳（参见第4.8节）。

安全概述

当临床儿科临床试验中，在50多项研究和184名儿童和青少年中，在大约6,500名成人中评估了每种成人的安全性曲线。

在接受高致吐性化疗(HEC)的患者中，接受阿瑞吡坦方案治疗的成人患者比接受标准治疗的患者最常见的不良反应报告的发生率更高:呃逆(4.6%对2.9%)，谷丙转氨酶(ALT)升高(2.8%对1.1%)，消化不良(2.6%对2.0%)，便秘(2.4%对2.0%)，头痛(2.0%对1.8%)，食欲下降(2.0%对0.5%)。在接受中度致吐性化疗(MEC)的成人中，阿瑞吡坦方案治疗的患者比标准治疗的患者最常见的不良反应是疲劳(1.4%对0.9%)。

在接受致吐性癌症化疗的儿科患者中，阿瑞吡坦方案治疗的最常见的不良反应是打嗝(3.3%对0.0%)和潮红(1.1%对0.0%)，发生率高于对照组。

不良反应列表

在HEC和MEC研究的合并分析中观察到以下不良反应，这些研究比标准疗法或在下市使用中的至少发病率。表中给出的频率类别基于成人的研究;除非在表中显示，否则儿科研究中观察到的频率相似或更低。在儿科研究中未观察到成年人群中的一些常见ADR。

频率定义为：非常常见（≥1/10）;常见（≥1/100至<1/10）;罕见（≥1/ 1,000至<1/100）;罕见（≥1/ 10,000至<1 / 1,000）和非常罕见（<1 / 10,000），未知（不能从可用数据估计）。

^†恶心和呕吐是化疗后5天的疗效参数，仅在化疗后5天报道为不良反应。

描述所选的不良反应

HEC和MEC研究中的多循环延伸中的成人中的不良反应谱与最多6个另外的化疗循环的研究通常与循环1中观察到的那些相似。

在1,169名患者中接受过4,169名患者的额外主动控制的临床研究中，不良反应概况通常与同等学生的同类研究中观察到的相似。

Non-CINV研究

在成年患者中观察到额外的不良反应，所述术后40mg剂量为术后恶心和呕吐（PONV），其发病率比与ondansetron更大：腹痛较高，肠声异常，便秘*，休闲症，呼吸困难，低音症，失眠，梭炎，恶心，感官干扰，胃部不适，亚肝脏*，视力降低，喘息。

*报道患者服用更高剂量的阿瑞吡坦。

可疑不良反应报告

报告药品授权后涉嫌不良反应很重要。它允许继续监测药品的福利/风险平衡。要求医疗保健专业人员通过黄牌计划报告任何疑似不良反应：www.mhra.gov.uk/yellowcard或在Google Play或Apple App Store中搜索万博2.0下载苹果MHRA黄牌。

在过量的情况下，应停止EMEND和一般的支持治疗和监测应提供。由于阿瑞吡坦的止吐活性，药品引起的呕吐可能无效。

阿瑞吡坦不能通过血液透析去除。

药物治疗组：Antiepetics和AntinaUseants，ATC代码：A04AD12

Aprepitant是人体物质P neurokinin 1的选择性高亲和力拮抗剂（NK₁)受体。

在成人中的3天方案

在2例随机，双盲研究中包含1,094名接受化疗的成年患者，其中包括顺铂≥70mg/ m²，与ondansetron / dexameLasone方案组合的共用（参见第4.2节）与标准方案进行比较（安慰剂加上indansetron 32mg，在第1天的第1天，在第1天，在第2天口服2小时，4）。虽然在临床试验中使用32毫克静脉剂量的ondansetron，但这不再推荐剂量。请参阅所选5-HT的产品信息_3.拮抗剂适当的给药信息。

疗效基于以下复合指标的评价:主要在第1周期的完全缓解(定义为无呕吐发作和不使用抢救治疗)。对每一项研究和两项合并研究的结果进行了评估。

结合分析的关键研究结果总结如表1所示。

表格1

通过治疗组接受高均匀化疗的成年患者的百分比和阶段 - 循环1

*对性别和伴随化疗的调整计算了置信区间，其包括在初步分析ODA比率和物流模型中。

^†1例接受阿瑞吡坦方案的患者只有急性期的数据，被排除在整体和延迟期分析之外;在标准方案中有1例患者只有延迟期的数据，并被排除在整体和急性期分析之外。

组合分析中的估计时间是在图1中的Kaplan-Meier图描绘了。

图1

接受高致吐性化疗的成人患者中，随着时间周期1仍无呕吐的百分比

在2个个体研究中，还观察到统计学显着的疗效差异。

在同一2临床研究中，851名成年患者继续进入多循环延伸，最多5个额外的化疗循环。阿瑞吡坦方案的疗效在所有周期中明显保持。

在随机的双盲研究中，共有866名成年患者（864名女性，2名男性）接受化疗，包括环磷酰胺750-1,500 mg / m²;或环磷酰胺500- 1500 mg/m²阿霉素(≤60mg /m²）或表皮内蛋白（≤100mg/ m²），与ondansetron / dexamethasone方案组合的共用（参见第4.2节）与标准疗法（安慰剂加上ondansetron 8 mg（在第1天的每次两次，每12小时和3天和3时）加上甲基塞洛塞20 mg第1天）。

疗效是基于综合指标的评价:完全缓解(定义为无呕吐发作和不使用抢救治疗)主要在第1周期。

关键研究结果汇总如表2所示。

表2.

治疗组和阶段-周期1的成人患者反应的百分比

适度Emetogenic化疗

*对年龄类别（<55岁，≥55岁）和调查员组没有调整，置信区间计算，并纳入了巨大的差异比例和物流模型。

在阿瑞吡坦方案中，有1例患者只有急性期数据，被排除在整体和延迟期分析之外。

在同一项临床研究中，744名成年患者继续接受多周期化疗，最多接受3个额外周期的化疗。阿瑞吡坦方案的疗效在所有周期中明显保持。

在第二次多期，随机，双盲，并行组，临床研究中，将剂方案与848名成年患者（652名女性，196名男性）的标准治疗进行比较，接受包括任何静脉内剂量的Oxaliplatin，Carboplatin的化疗方案，对比素，inirubicin，inarubicin，ifosfamide，伊替康，daunorubicin，doxorubicin;环磷酰胺静脉内（<1,500mg / m²);或静脉滴注阿糖胞苷(> 1 g/m²)。接受阿瑞吡坦方案的患者接受多种肿瘤类型的化疗，包括52%的乳腺癌，21%的胃肠道肿瘤(包括结肠直肠癌)，13%的肺癌和6%的妇科癌症。将阿瑞吡坦方案联合昂丹西酮/地塞米松方案(见4.2节)与标准治疗(安慰剂联合昂丹西酮8mg口服(第1天2次，第2和3天每12小时一次)和地塞米松20mg口服(第1天)进行比较。

疗效是基于以下主要和关键次要终点的评价:没有呕吐在整个周期化疗后)(0到120个小时,aprepitant方案的安全性和耐受性评价化疗引起的恶心和呕吐(CINV),和完整的响应(定义为没有呕吐,没有使用救援疗法)在整个周期化疗后)(0到120小时。此外，在整个化疗期间(化疗后0 - 120小时)没有明显的恶心作为探索性终点进行评估，在急性期和延迟期作为事后分析。

关键研究结果总结如表3所示。

表3

治疗组和研究阶段响应的成年患者的百分比2 - 周期1

*计算置信区间，无需调整性别和地区，其使用Logistic模型包括在主要分析中。

在整个研究人群中，阿瑞吡坦联合治疗的好处主要是由在标准方案控制较差的患者(如女性)中观察到的结果驱动的，尽管结果在数字上优于年龄、肿瘤类型或性别。阿瑞吡坦方案和标准治疗的完全应答率分别为209/324(65%)和161/320(50%)，男性分别为83/101(82%)和68/87(78%)。

儿科人口

在一项随机、双盲、主动比较对照临床研究中，302名接受中度或高度致吐性化疗的儿童和青少年(6个月至17岁)，将阿瑞吡坦方案与预防CINV的对照组方案进行了比较。采用单周期(第1周期)评估阿瑞吡坦方案的疗效。患者有机会在后续周期(可选2-6周期)接受开放标签阿瑞吡坦;然而，在这些可选的周期中没有评估疗效。12 - 17岁青少年(n=47)的阿瑞吡坦方案包括EMEND胶囊125 mg口服，第1天和第2、3天80 mg/天联合昂丹西酮第1天。aprepitant方案为6个月不到12岁儿童(n = 105)包括修订粉口服悬挂3.0毫克/公斤(125毫克)口头天1和2.0毫克/公斤(80毫克)口服2和3在天结合联合1天。12 - 17岁青少年(n=48)和6个月至12岁以下儿童(n=102)的对照方案包括第1、2和3天服用阿瑞吡坦的安慰剂和第1天服用昂丹西酮。EMEND或安慰剂和昂丹司琼分别在化疗开始前1小时和30分钟给予。静脉注射地塞米松被允许作为两个年龄组的儿科患者止吐方案的一部分，由医生酌情决定。接受阿瑞吡坦的儿科患者需要减少地塞米松的剂量(50%)。接受对照方案的儿科患者不需要减少剂量。 Of the paediatric patients, 29 % in the aprepitant regimen and 28 % in the control regimen used dexamethasone as part of the regimen in Cycle 1.

在第1天开始化疗后，在5天（120小时）期间评估0.5天（120小时）期的止吐活性。初级终点在循环1中在延迟相（化疗后25至120小时）中的完全反应。关键研究结果的摘要如表4所示。

表4.

儿科患者的数量（％）完全反应和治疗组和阶段 - 循环1的呕吐（意图治疗人口）

在图2的Kaplan-Meier曲线中，阿瑞吡坦方案化疗开始后到首次呕吐的估计时间(到首次呕吐的估计中位时间为94.5小时)较对照组(到首次呕吐的估计中位时间为26.0小时)更长。

图2

从化疗施用的开始时首先呕吐发作 - 小儿患者在整个阶段 - 周期1（意图治疗人口）

一项对第1周期亚人群的疗效分析表明，无论年龄、性别、使用地塞米松预防止吐和化疗的致吐性如何，阿瑞吡坦方案在完全缓解终点方面比对照组提供更好的控制。

Aplepitant显示非线性药代动力学。随着剂量的增加，间隙和绝对生物利用度降低。

吸收

阿瑞吡坦的平均绝对口服生物利用度为80 mg胶囊的67%，125 mg胶囊的59%。平均峰值血浆浓度(C_马克斯）当前发生在大约4小时（T_马克斯)。口服胶囊与约800千卡标准早餐导致高达40%的阿瑞吡坦AUC增加。这种增加被认为与临床无关。

当临床剂量范围内，所述共用的药代动力学是非线性的。在健康的年轻成年人中，增加了AUC_0-∞在联邦州，80mg和125mg单次剂量的剂量比比例高26%

在每天2和3天和30毫克每日一次和80毫克时，每天2和3时，每天2和80毫克口服一次性施用。_0-24hr(平均±SD)µg•h/mL为19.6±2.5，µg•h/mL为21.2±6.3。C_马克斯分别为1.6±0.36μg/ ml，分别为1.4±0.22μg/ ml，分别为1和3。

分布

阿瑞吡坦是高蛋白结合，平均为97%。稳态分布的几何平均表观体积(Vd_SS.）人类约66升。

生物转化

阿瑞吡坦具有广泛的代谢。在健康的年轻成年人中，单次静脉注射100 mg剂量的阿瑞吡坦后72小时内血浆放射性约占19%。¹⁴C]-福沙吡坦，一种阿瑞吡坦的前药，表明血浆中存在大量代谢物。在人血浆中已鉴定出12种阿瑞吡坦代谢物。阿瑞吡坦的代谢主要通过吗啉环及其侧链的氧化进行，所生成的代谢产物只有微弱的活性。在体外利用人肝微粒体进行的研究表明，阿瑞吡坦主要由CYP3A4代谢，也可能由CYP1A2和CYP2C19代谢。

消除

尿液中的4.尿液不变。代谢物在尿液中排出并通过粪便中的胆道排泄。术后静脉内施用100mg剂量[¹⁴C]福沙吡坦，一种用于阿瑞吡坦的前药，对健康受试者，57%的放射性在尿液中恢复，45%在粪便中恢复。

阿瑞吡坦的血浆清除率是剂量依赖性的，随着剂量的增加而降低，在治疗剂量范围内范围约为60 - 72 mL/min。终端半衰期约为9至13小时。

特殊人群的药代动力学

性别：在口服施用每种125毫克的子剂量，C_马克斯阿瑞吡坦在女性中比男性高16%。阿瑞吡坦的半衰期女性比男性低25%_马克斯发生在大致同时发生。这些差异不被视为临床意义。基于性别，不需要对各种补充的剂量调整。

肝损伤:轻度肝损伤(Child-Pugh class A)对阿瑞吡坦的药代动力学没有临床相关程度的影响。轻度肝损害患者无需调整剂量。关于中度肝损害(Child-Pugh B级)对阿瑞吡坦药代动力学的影响的结论不能从现有的数据中得出。目前还没有严重肝损害患者的临床或药代动力学数据(Child-Pugh class C)。

肾功能损害:给予肾脏损伤（CRCL <30ml / min）和患有血液透析的患者的患者给予患有严重肾脏损伤（CRCL <30ml / min）的患者的单一240mg剂量。

在严重肾功能损害的患者中，AUC_0-∞总共量总共（未结合和蛋白质结合）减少了21％和c_马克斯相对于健康受试者下降了32%。在接受血液透析的终末期肾病患者中，AUC_0-∞共有42％和C总量减少_马克斯减少了32％。由于肾病患者的蛋白质结合蛋白质结合的温度降低，与健康受试者相比，肾脏损伤患者的药理学活性未结合的AUC不会显着影响。给药剂量后4或48小时进行血液透析对共用药代动力学没有显着影响;在透析液中回收少于0.2％的剂量。

对于肾损害患者或接受血液透析的ESRD患者，EMEND无需调整剂量。

儿科人口：作为为期3天方案的一部分，青少年患者（125/80/80毫克）的剂量给药（12至17岁）取得了AUC_0-24hr17µg•hr/mL / d以上，随浓度(C_最小值）在大多数患者中，在第2天和第3天和3次以上0.4μg/ ml。中位峰值血药浓度(C_马克斯)约为1.3µg/mL，发生时间约为4小时。作为3天方案的一部分，6个月至12岁以下患者口服阿瑞吡坦粉混悬液(3/2/2-mg/kg)的剂量达到了AUC_0-24hr17µg•hr/mL / d以上，随浓度(C_最小值大多数患者在第2天和第3天结束时都有0.1µg/mL以上的细胞生长。中位峰值血药浓度(C_马克斯)约1.2µg/mL，发生在第5 ~ 7小时。

儿科患者的共用人口药代动力学分析（6个月至17岁）表明，性别和种族对当代的药代动力学没有临床有意义的影响。

浓度与效应之间的关系

使用高度特定的NK₁-受体示踪剂、正电子发射断层扫描(PET)在健康年轻男性中的研究表明阿瑞吡坦能渗入大脑并占领NK₁受体以剂量和等离子体浓度依赖性的方式。预计通过成人修改3天方案实现的共血浆浓度，以提供大于95％的脑NK占用₁受体。

临床前数据揭示了人类的特殊危害，基于对单一和重复剂量毒性，遗传毒性，致癌潜力，生殖和发育的毒性的常规研究。然而，应该注意的是，啮齿动物中的全身暴露于125mg / 80mg剂量的人体中的治疗性暴露相似甚至低于治疗性暴露。特别是，尽管在人类暴露水平的繁殖研究中没有注意到不利影响，但是动物曝光不足以在人类中进行足够的风险评估。

在从产前第10天至第63天治疗的大鼠中的毒性研究中，当前导致了250mg / kg b.i.d的女性早期阴道开口。并在雄性中延迟预先分离，从10mg / kg b.i.d.d.临床相关接触没有边距。对交配，生育或胚胎/胎儿存活没有治疗有关的效果，生殖器官没有病理变化。在从产前第14天至第42天治疗的狗的幼儿毒性研究中，在6mg / kg /天的雄性中看到睾丸重量和leydig细胞大小，并增加子宫重量，子宫和子宫颈的肥大在4毫克/千克/天的女性中看到阴道组织的水肿。在临床相关的4.临床相关暴露的情况下没有余地。对于短期治疗，根据推荐的剂量方案，这些发现被认为不太可能在临床相关。

463年Hydroxypropylcellulose (E)

月桂酸钠

蔗糖

乳糖(无水)

红氧化铁(e172)

钠硬脂酰富马酸钠

不适用。

未开封香包:2年

口服混悬液可在室温(不高于30℃)下保存3小时。它也可以冷藏(在2°C和8°C之间)72小时。

该药品不需要任何特殊的温度储存条件。存放在原包中以防止水分。

药品复溶后的储存条件见第6.3节。

PET /铝制/ LLDPE小袋

单用纸箱

每个纸盒内装1个小袋，1毫升和5毫升口服液瓶(聚丙烯带硅胶o型圈)，1个盖子，1个混合杯(聚丙烯)。

每次使用小袋的含量应悬浮在4.6ml水中，得到每毫升25mg的终浓度。

•有关口服混悬液的准备和使用的更多细节，请参阅包装传单和卫生保健专业人员的口服混悬液的准备说明。

•使用5毫升口服分配器测量4.6ml水，加入混合杯中。

•将整个香囊倒入4.6 mL水中混合。

•一旦混合，用口服分配器测量悬浮液的推荐体积（剂量）。根据剂量选择口服分配器。如果剂量为1mL或更低，则使用1mL口服分配器，如果剂量超过1mL，则使用5ml口服分配器。口服给药剂量。如果在测量后不立即施用剂量，则填充的口服分配器可以在使用前长达72小时冷藏（2℃至8℃）。

•给药前，口服混悬液可在室温(不高于30°C)下保存3小时。

•丢弃任何剩余的悬架和废料。

任何未使用的药品或废料应按照当地法规进行处理。

默克夏普公司

Waarderweg 39.

2031 BN Haarlem.

荷兰人

EU / 1/03 / 262/011

首次获授权日期:二零零三年十一月十一日

最迟更新日期:2008年9月22日

2020年8月19日

关于该药品的详细信息可在欧洲药品管理局网站http://www.ema.europa.eu上获得。manbetx登录网页

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