硫唑嘌呤片25毫克

硫唑嘌呤片25毫克

每片含有25mg的偶氮唑

有关完整的赋形符列表，请参见6.1节。

薄膜衣片

一块浅黄色的双凸圆形薄膜片，在'25'以上的一面标上'AE'，背面标上'G'

硫唑嘌呤是一种抗代谢物，作为免疫抑制剂使用，可以作为单一治疗，也可以与其他药物(主要是糖皮质激素)联合治疗，并调节免疫反应。治疗效果可能只有在几周或几个月后才会明显。硫唑嘌呤和糖皮质激素联合治疗可以减少糖皮质激素的剂量，从而减少与长期高剂量使用糖皮质激素相关的毒性。

硫唑嘌呤与皮质类固醇和/或其他免疫抑制药物和程序联合使用，可提高器官移植的存活率，包括肾、心脏和肝移植，并减少肾移植受者对皮质类固醇的需求。

Azathioprine片剂，或者通常与皮质类固醇和/或其他药物和程序相结合，可能具有显着的治疗效果，其患有自身免疫慢性活性肝炎，严重的类风湿性关节炎，全身性红斑狼疮（SLE），慢性耐火性特发性血小板减少紫癜，自身免疫血液溶解性贫血，Pemphigus寻常症，PolyaTiritis Nodosa，Dercatomyositis和多发性肌炎。

临床获益可能包括减少皮质类固醇的剂量或停止皮质类固醇治疗。

剂量学

成年人：硫唑嘌呤片口服。

移植:根据选择的免疫抑制方案，治疗第一天应给予每日5mg /kg体重的剂量。维持剂量通常为每天1.0-4.0 mg/kg体重，必须根据临床要求和血液学耐受性进行调整。由于停止硫唑嘌呤治疗有移植物排斥的风险，因此治疗应无限期维持，即使只有低剂量是必要的。

其他条件：用于治疗“治疗适应症”下列出的病症。通常，起始剂量应为每天1至3mg / kg体重，并且应根据临床反应和血液神经耐受性在这些限制内调节。治疗响应可能在阿扎他唑治疗开始后的数周或数月可能不明显。如果在三个月内没有改善患者的病症，则应考虑撤离氮杂唑。

当达到治疗反应时，应考虑将剂量减少到维持反应所必需的最低水平。

取决于条件，其严重程度，临床反应和血液神经耐受性，偶氮唑的维持剂量可以为每天<每天每天为3mg / kg体重为3mg / kg体重。

在肾脏和/或肝功能受损的患者中，施用的剂量应在正常范围的下端（参见注意事项）。

儿科人口：至于成年人。

老年：见肾和肝障碍。虽然老年患者的AzathioLine经验有限，但没有证据表明老年患者不良事件的发生率高于一般患者人群。但是，建议给老年患者施用的剂量应在正常范围的下端。应仔细监测血液学反应，并且剂量应降至治疗反应所需的最低要求。

携带NUDT15变异的患者:具有遗传突变的NUDT15基因的患者出现硫唑嘌呤严重毒性的风险增加(见4.4)。这些患者通常需要减少剂量;特别是那些NUDT15变异纯合子(见4.4)。在启动硫唑嘌呤治疗前，可以考虑对NUDT15变异进行基因型检测。无论如何，需要密切监测血统。

的管理方法

口语使用。把药片整片吞下去。不要打破，咀嚼或粉碎药片。

硫唑嘌呤禁忌用于已知对硫唑嘌呤过敏的患者。对6-巯基嘌呤(6-MP)过敏应提醒处方者可能对硫唑嘌呤过敏。在未仔细评估风险与收益的情况下，唑硫嘌呤治疗不应在已知怀孕或近期可能怀孕的患者中开始(见第4.4和4.6节)。

使用这种制剂有潜在的危险。因此，除非在整个治疗过程中能够充分监测患者的毒性作用，否则不应该开这种药。

在含氮唑胺的前八周的治疗期间，在包括血小板计数包括血小板计数期间，必须至少每周（并且更频繁地使用更高剂量或在存在受干扰的肾或肝功能时）进行。血液计数频率可能在疗法后期减少，但建议每月重复完整的血液计数，或者至少以不超过三个月的间隔重复。

接受硫唑嘌呤治疗的患者应被指示立即报告任何感染、意外挫伤或出血或其他骨髓抑制的表现。

具有遗传硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）缺乏的罕见个体可能对偶氮嘌呤诱导的骨髓抑制不相似，并且在开始外氮嘌呤治疗后，可以易于快速骨髓抑郁症。通过与抑制TPMT的药物，例如醇碱，甲烷嗪或磺碱的药物，可以加剧这个问题。此外，据报道，降低的TPMT活性增加了接受6-巯基嘌呤（Azathizhine的活性代谢物）的个体中次级白细胞和髓细胞癌的风险与其他细胞毒性组合（参见第4.8节）。

NUDT15变体的患者：患有遗传突变的NUDT15基因的患者是常规剂量的硫嘌呤疗法的严重氮杂唑毒性的风险增加，例如早期白细胞减少症和脱发。它们通常需要剂量减少，特别是那些是NUDT15变异纯合蛋白的剂量（见4.2）。NUDT15 C.415> T的频率在东亚的族裔差异约为10％，西班牙裔人中4％，欧洲人的0.2％和0％。无论如何，需要密切监测血统。

肾和/或肝功能不全:对照研究没有支持硫唑嘌呤的毒性会因肾功能不全而增强的建议。尽管如此，建议最初使用的剂量应在建议范围的低端，并应密切监测血液学参数。如果血液毒性明显，应进一步减少剂量。

杜鹃花肽应小心给予肝功能障碍患者，并应定期进行完整的血液计数和肝功能测试。在这些患者中可以损害偶氮嘌呤的生物转化，因此所用剂量应在推荐范围的低端。如果血液学或肝毒性变得明显，则应进一步降低剂量。

有有限的证据表明硫唑嘌呤对Lesch-Nyhan综合征(次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸基转移酶缺乏症)患者没有益处。唑硫嘌呤不推荐用于这种代谢异常的患者。

基因毒性:染色体异常已被证明在男性和女性患者接受硫唑嘌呤。很难评估硫唑嘌呤在这种异常发展中的作用。

致癌性（另见第4.8节）：

接受免疫抑制治疗的患者，包括Azathioprine的风险增加，患淋巴抑制性疾病和其他恶性肿瘤的风险增加，特别是皮肤癌症（黑色素瘤和非黑色素瘤），肉瘤（Kaposi和非Kaposi）和子宫宫颈癌原位。风险的增加似乎与免疫抑制的程度和持续时间有关。据报道，停止免疫抑制可使淋巴增生性疾病部分消退。

因此，含有多种免疫抑制剂(包括硫嘌呤)的治疗方案应谨慎使用，因为这可能导致淋巴组织增生性疾病，一些人报道死亡。同时给予多种免疫抑制剂的联合使用，增加了eb病毒(EBV)相关淋巴增生病的风险。

在类风湿性关节炎的患者中，淋巴瘤的风险增加似乎至少部分地与疾病本身有关。

接受多种免疫抑制剂的患者可能面临过度免疫抑制的风险，因此这种疗法应保持在最低有效水平。

暴露在阳光和紫外线光应受到限制，患者应佩戴防护服，并使用防晒剂，具有高保因素，以最大限度地降低皮肤癌症和光敏性的风险（参见第4.8节）。

巨噬细胞活化综合征:

巨噬细胞激活综合征(Macrophage activation syndrome, MAS)是一种已知的、危及生命的疾病，可在自身免疫性疾病患者中发生，特别是炎症性肠病(IBD)患者，使用硫唑嘌呤可能会增加患者发生该疾病的易感性。如发生MAS，或疑似MAS，应尽早开始评估和治疗，停用硫唑嘌呤治疗。医生应该注意感染的症状，如EBV和巨细胞病毒(CMV)，因为这些是已知的MAS触发器。

水痘带状疱疹病毒感染(另见第4.8节):水痘带状疱疹病毒(VZV;水痘和带状疱疹)在使用免疫抑制剂期间可能变得严重。应特别注意下列事项:

在开始施用免疫抑制剂的施用之前，前方率应检查患者是否有VZV的历史。血清素测试可用于确定先前的暴露。没有暴露史的患者应避免与水痘或疱疹带有疱疹的个体接触。如果患者暴露于VZV，则必须特别注意避免患者开发水痘或疱疹带状疱疹，并且可以考虑用variCella-Zoster免疫球蛋白（Vzig）的被动免疫。

如果患者感染VZV，则应采取适当的措施，其可包括抗病毒治疗和支持性护理。

神经肌肉阻断剂:

当杜鹃花伴随着神经肌肉阻断剂如饱受饱血尿酸，罗酮，奇孢菌或亚克萨氨酸（也称为琥珀胆碱）时，有必要特别注意（参见第4.5节）。麻醉师应检查他们的患者是否在手术前施用副唑。

别嘌呤醇/氧化嘌呤醇/硫嘌呤醇及其他黄嘌呤氧化酶抑制剂:通过Allopurinol，oxipurinol和硫脲醇抑制黄嘌呤氧化酶活性，导致生物活性的6-甲基磷酸转化为生物活性6-硫酸的转化。当含有6-巯基嘌呤（6-MP）或偶氮嘌呤的Allopurinol，oxipurinol和/或硫嘌呤醇时，6-MP和AzathioLine的剂量应减少到原始剂量的四分之一。

根据非临床数据，其他黄嘌呤氧化酶抑制剂，如非布索坦，可能延长硫唑嘌呤的活性，可能导致骨髓抑制增强。不建议同时给药，因为数据不足以确定硫唑嘌呤的适当剂量减少。

神经肌肉阻断剂:有临床证据表明，硫唑嘌呤拮抗非去极化肌肉松弛药的作用。实验数据证实，硫唑嘌呤逆转非去极化剂产生的神经肌肉阻滞，并表明硫唑嘌呤增强去极化剂产生的神经肌肉阻滞(见4.4节)。

华法令阻凝剂:据报道，同时使用硫唑嘌呤会抑制华法林的抗凝血作用。

细胞抑制剂/ myelosuppressive代理:应避免同时使用硫唑嘌呤和细胞抑制药物，或其他可能有骨髓抑制作用的药物(如青霉胺)。关于硫唑嘌呤和复方新诺明的相互作用，有相互矛盾的报道，涉及严重的血液学异常。

在伴随亚萘唑和卡托普利施用后存在血液学异常的病例报告。

已经提出了吲哚美辛和西咪替丁的建议可以具有髓抑制作用，这可以通过伴随氮嘌呤施用来增强。

其他交互:

因为有体外证明氨基水杨酸衍生物(如。奥沙拉嗪、美沙拉嗪或柳氮磺胺吡啶)抑制TPMT酶，对同时接受硫唑嘌呤治疗的患者应谨慎使用(第4.4节)。

已经证明了呋塞米通过人肝组织损害阿扎他唑的生物转化体外。这一观察结果的临床意义尚不清楚。

硫唑嘌呤的免疫抑制活性理论上可能导致对活疫苗的异常和可能的有害反应，因此对接受硫唑嘌呤的患者禁用活疫苗。

对杀死疫苗的免疫反应减少，并且已经报道了用氮杂针和皮质类固醇组合治疗治疗的患者乙型肝炎疫苗的这种效果。

一项小型临床研究表明，按治疗剂量使用硫唑嘌呤不会减少对多价肺炎球菌疫苗的反应，这是根据平均抗荚膜特异性抗体浓度确定的。

怀孕：唑硫嘌呤治疗不应在已知怀孕的患者中开始，除非认为对母亲的潜在好处超过对胎儿和母亲的潜在风险。

有报道称，母亲暴露于硫唑嘌呤后，特别是与皮质类固醇联合使用后，出现早产和低出生体重。也有报告说，在母亲或父亲暴露后发生了自然流产。

在给予母亲后，已经在胎儿血液和羊水中的低浓度中发现了偶氮唑和/或其代谢物。

据报道，母亲在整个孕期接受硫唑嘌呤治疗的新生儿中有一定比例的新生儿出现白细胞减少和/或血小板减少。建议在妊娠期间格外注意监测血液参数。

对妊娠大鼠、小鼠和兔子进行的研究表明，在器官发生期间，硫唑嘌呤的剂量为5 - 15mg /kg体重/天，显示出不同程度的胎儿畸形。10 mg/kg体重/日时，致畸作用明显。

人类致畸性的流行病学证据是不确定的。与所有细胞毒性药物一样，当任一伴侣接受AzathioLine治疗时，建议使用足够的避孕措施。

在移植受者后代的淋巴细胞中发现了染色体异常，这些异常可及时消失。除了极其罕见的情况，没有明显的物理证据异常观察到这些后代。硫唑嘌呤和长波紫外线已经被证明对接受硫唑嘌呤治疗多种疾病的患者有协同致裂作用。

母乳喂养:在接受AzathioLine的患者的初乳和母乳中检测到6-巯基嘌呤。

生育:在男性和女性肾移植受者中，使用硫唑嘌呤缓解慢性进行性肾功能衰竭的同时，也增加了生育能力。

没有已知的。

对于这个产品，没有现代临床文献可以用来支持确定不良影响的频率。不良反应的发生率因适应症而异。频率分类采用以下惯例:非常常见(≥1/10)、常见(≥1/100，<1/10)、罕见(≥1/ 1000，<1/100)、罕见(≥1/ 10000，<1/ 1000)、非常罕见(<1/ 10000)、未知(不能从现有数据估计)。

单独接受Azathioprine或与其他免疫抑制剂，特别是皮质类固醇的患者表现出对病毒，真菌和细菌感染的易感性增加，包括严重或与种子，疱疹和其他传染性剂的严重或非典型感染（参见第4.4节）。

在接受免疫抑制药物的患者中，发展为非霍奇金淋巴瘤和其他恶性肿瘤，特别是皮肤癌(黑色素瘤和非黑色素瘤)、肉瘤(卡波西氏和非卡波西氏)和原位子宫癌的风险增加，特别是在接受积极治疗的移植受者中，这种治疗应保持在最低有效水平。与普通人群相比，免疫抑制类风湿性关节炎患者患非霍奇金淋巴瘤的风险增加似乎至少部分与疾病本身有关。

急性髓系白血病和骨髓增生异常(有些与染色体异常有关)的报道非常罕见。

硫唑嘌呤可能与剂量相关的、通常可逆的骨髓功能抑制有关，最常见的表现为白细胞减少，但有时也表现为贫血和血小板减少，很少表现为粒细胞减少、全血细胞减少和再生障碍性贫血。这种情况尤其发生在易发生骨髓毒性的患者中，如TPMT缺乏症和肾功能或肝功能不全的患者，以及同时接受别嘌呤醇治疗时未能减少硫唑嘌呤剂量的患者。

可逆，与偶氮嘌呤疗法相关的平均碎石体积和红细胞血红蛋白含量相关的剂量相关的增加。巨大的骨髓变化也被观察到但严重的巨大细胞贫血和红细胞发育不全是罕见的。

几种不同的临床症状，这似乎是过敏症的特殊表现，已描述偶有给药后硫唑嘌呤。临床表现包括全身不适、头晕、恶心、呕吐、腹泻、发烧、僵直、皮疹、皮疹、血管炎、肌痛、关节痛、低血压、肾功能不全、肝功能不全和胆汁淤积(见肝胆疾病)。

在许多情况下，重新攻击已证实与氮杂唑的关系。

在大多数情况下，立即停用硫唑嘌呤和酌情建立循环支持机构已导致康复。

其他标记的潜在病理有助于报告的非常罕见的死亡。在对偶氮唑的过敏反应之后，应仔细考虑继续持续施用外氮嘌呤的必要性。

少数患者在第一次给予AzathioLine时会出现恶心。这似乎通过膳食后给药来缓解。

在接受免疫抑制治疗的移植受者中描述了严重的并发症，包括结肠炎，憩室炎和肠穿孔。然而，不明确建立治疗，并且可以涉及高剂量的皮质类固醇。患有AzathioPrine治疗炎症性肠病的患者报道了重新攻击的严重腹泻。在治疗此类患者时，应牢记症状的症状可能是毒品相关的可能性。

胰腺炎已报道在小百分比的患者硫唑嘌呤治疗，特别是肾移植患者和那些诊断为炎症性肠病。在胰腺炎与一种特定的药物的管理有困难，尽管重新挑战已证实与硫唑嘌呤在某些场合的关联。

胆汁淤积和肝功能恶化偶有报道与硫唑嘌呤治疗相关，通常是可逆的治疗停药。这可能与过敏反应的症状有关(见过敏反应)。

罕见的，但危及生命的肝损害与慢性给药硫唑嘌呤已被描述为主要在移植患者。组织学表现包括肝窦扩张，肝盆腔增生，静脉闭塞性疾病和结节性再生增生。在一些病例中，硫唑嘌呤的停药会导致肝脏组织学和症状的暂时或永久改善。

脱发已被描述在接受硫唑嘌呤和其他免疫抑制剂的病人的一些场合。在许多情况下，尽管继续治疗，病情自行解决。脱发与硫唑嘌呤治疗之间的关系尚不明确。

报告疑似不良反应

报告药品授权后涉嫌不良反应很重要。它允许继续监测药品的福利/风险平衡。要求医疗保健专业人员通过黄牌计划报告任何疑似不良反应：www.mhra.gov.uk/yellowcard或在Google Play或Apple App Store中搜索万博2.0下载苹果MHRA黄牌。

症状:不明原因的感染、喉咙溃疡、瘀伤和出血是硫唑嘌呤用药过量的主要症状，是骨髓抑制的结果，骨髓抑制可能在9 - 14天后达到最大值。这些症状更可能在慢性用药过量后表现出来，而不是在一次急性用药过量后。曾有一例病例报告，单次服用7.5克硫唑嘌呤过量。本例患者的急性毒性反应为恶心、呕吐、腹泻，随后出现轻度白细胞减少和轻度肝功能异常。恢复平静。

治疗：没有特定的解毒剂。已经采用胃灌洗。建议后续监测（包括血液化学和生化参数的监测），以确保及时治疗可能出现的任何不利影响。虽然叠氮嘌呤是透析的，但透析过量的透析值尚不清楚。

药物治疗组:其他免疫抑制剂;ATC代码:L04AX01

AzAthioprine是6-巯基嘌呤（6-MP）的咪唑衍生物。它在体内迅速分解成6mp和甲基氨基咪唑部分。6-MP容易穿过细胞膜，并细胞内转化为多个嘌呤硫代喹啉，其包括主要活性核苷酸，硫代喹啉。

转化率因人而异。核苷酸不能穿过细胞膜，因此不能在体液中循环。无论6-MP是直接服用还是体内来源于硫唑嘌呤，它主要作为不活跃的氧化代谢产物硫酸被消除。这种氧化是由黄嘌呤氧化酶引起的，黄嘌呤氧化酶是一种被别嘌呤醇抑制的酶。甲基硝基咪唑基团的活性尚未明确定义。然而，在一些系统中，与6- MP相比，它似乎改变了硫唑嘌呤的活性。测定硫唑嘌呤或6-MP的血浆浓度对这些化合物的有效性或毒性没有预后价值。

虽然确切的行动方式仍有待阐明，但建议的一些机制包括:

1.作为嘌呤抗代谢物的6-MP的释放。

2.烷基化可能阻断-SH基团。

3.抑制许多核酸生物合成中的途径，因此预防涉及免疫应答的测定和扩增的细胞的增殖。

4.通过嘌呤硫代类似物的掺入对脱氧核糖核酸(DNA)的损害。

由于这些机制，硫唑嘌呤的治疗效果可能只有在几周或几个月的治疗后才显着。

杜鹃花似乎从上胃肠道吸收得很好。

用[^35.S] - 扎他唑在任何特定组织中没有出现异常大的浓度，并且很少有[^35.S] -Label在大脑中发现。

硫唑嘌呤和6-MP的血浆水平与硫唑嘌呤的疗效或毒性没有很好的相关性。

硫唑嘌呤口服后吸收良好。在口服[^35.硫唑嘌呤的最大等离子体放射性发生在1-2小时，并以4-6小时的半衰期衰减。这不是对硫唑嘌呤本身半衰期的估计，而是反映了从血浆中硫唑嘌呤和[^35.含该药物的代谢物。由于硫唑嘌呤的快速和广泛的代谢，血浆中只有一小部分的放射性测量是非代谢药物。在静脉注射硫唑嘌呤后测定血药浓度和6-MP的研究中，估计了平均血浆t_1/2对于偶氮唑，在6-28分钟的范围内，平均等离子体T_1/26-MP在静脉给药后38-114分钟范围内。

硫唑嘌呤主要以6-硫脲尿酸的形式在尿液中排出。1-甲基-4-硝基-5-硫代咪唑也作为一种次要排泄产物在尿液中被检测到。

这表明，在硝基咪唑环的5-位，通过亲核侵蚀的亲核侵蚀而不是氮杂肝嘌呤以产生6mP和1-甲基-4-硝基-5-（S-谷胱甘肽基）咪唑。可以在S原子和嘌呤环之间切割小比例的药物。仅在尿液中施用施用的少量剂量的杜鹃肼。

没有临床前发现与处方者相关，这是附加在本产品特性摘要其他地方的信息。

平板电脑核心:

玉米淀粉、

微晶纤维素，

甘露醇,

聚维酮K25,

Croscarmellose钠，

钠硬脂延胡索酸酯。

涂膜:

Hypromellose,

宏子。

没有已知的。

36个月。

该药品不需要任何特殊的储存条件。

聚丙烯容器（配有可选的聚乙烯Ullage填料），带有PE卡扣盖的泡罩包装或HDPE容器，含有28,30,50,56,60,84,90,100,112,168,500或1000片剂。

在薄膜包衣完好的情况下，处理薄膜包衣片剂没有风险。唑硫嘌呤片不应分割，并且在涂层完好的情况下，在处理时不需要额外的预防措施。

非专利[英国]迈兰有限公司

站近

Potters酒吧

赫特福德郡

EN6 1 tl

PL 4569/0234

首次授权日期:1992年3月2日

最新续约日期：2004年11月24日

2019年12月02