注入Atriance 5毫克/毫升的解决方案

注入Atriance 5毫克/毫升的解决方案

包含5毫克nelarabine每毫升的解决方案。

每个瓶包含250毫克nelarabine。

赋形剂与已知的影响

每毫升溶液含有1.770毫克(77 micromols)的钠。

辅料的完整列表,请参见6.1节。

注入的解决方案。

清楚,无色的解决方案。

Nelarabine表示治疗患者的t细胞急性淋巴细胞白血病(t)和t细胞淋巴细胞淋巴瘤(T-LBL)的疾病没有回应或至少两个化疗方案治疗后复发。

由于这些疾病的小患者群体设置,支持这些迹象的信息是基于有限的数据。

Nelarabine只能管理经验的医生的监督下使用细胞毒性药物。

剂量学

完整的血细胞计数包括血小板必须定期监测(见章节4.4和4.8)。

成人和青少年(16岁以上)

nelarabine的推荐剂量为成人和青少年16岁以上是1500毫克/米²管理在两个小时天静脉注射1、3和5,每21天重复。

儿童和青少年(21岁及以下)

nelarabine推荐剂量的儿童和青少年(21岁及以下)是650毫克/米²管理日常连续5天静脉注射了一个多小时,每21天重复。

在临床研究中,650毫克/米²和1500毫克/米²剂量都被用在患者年龄16至21年。方案的有效性和安全性相似。疗法的处方医生应该考虑适当的治疗病人在这个年龄段。

有限的临床药理数据可供患者4岁以下(见5.2节)。

剂改性

Nelarabine必须停止在第一次签署的国家癌症研究所的神经事件常见术语标准不良事件(NCI CTCAE) 2级或2级大。延迟后续计量是一个选择的其他毒性,包括血液学的毒性。

特殊人群

上了年纪的

数量不足的患者年龄在65岁及以上nelarabine处理以确定他们是否有不同的反应比年轻患者(见章节4.4和5.2)。

肾功能损害

Nelarabine尚未在肾功能损害患者进行研究。Nelarabine和9-β-D-arabinofuranosylguanine (ara-G)部分肾排泄(见5.2节)。没有足够的数据来支持一个剂量调整建议患者肌酐Cl的肾清除率_cr不到50毫升/分钟。必须密切监测肾功能损害患者接受nelarabine时毒性。

肝损伤

Nelarabine尚未研究患者的肝损伤。这些病人应谨慎对待。

的管理方法

Nelarabine仅供静脉使用政府之前,不得被稀释。适当剂量的nelarabine必须转移到聚氯乙烯(PVC)或乙基醋酸乙烯酯(EVA)输液袋或玻璃容器和静脉注射接种两小时的成年患者的输液和一小时的儿科患者的输液。

超敏反应的活性物质或任何辅料6.1节中列出。

患者之前或同时与鞘内化疗或以前craniospinal辐照可能患神经系统不良事件(参见4.2节-剂量修改),因此伴随囊内的治疗和/或不推荐craniospinal辐照。

使用活有机体免疫疫苗有可能导致感染免疫功能不全的主机。因此,免疫工作与生活有机体疫苗不推荐。

白血球减少症、血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、发热性中性粒细胞减少(包括)与nelarabine治疗有关。完整的血细胞计数包括血小板必须定期监测(见章节4.2和4.8)。

病人接受nelarabine建议接受静脉水化根据标准医疗实践管理患者高尿酸血肿瘤溶解综合征的风险。对患者高尿酸血的风险,应考虑使用别嘌呤醇。

上了年纪的

临床研究nelarabine不包括足够数量的患者65岁,以确定他们是否从年轻的病人有不同的反应。在探索性分析,年龄的增加,尤其是年龄在65岁及以上的,似乎是与神经系统不良事件率增加有关。

致癌性和致突变性

致癌性nelarabine尚未执行的测试。然而,Nelarabine已知基因毒性哺乳动物细胞(见5.3节)。

钠的警告

这个药用产品含有88.51毫克(3.85更易)钠/瓶(50毫升),相当于4.4%的世卫组织建议的最大程度上的每日钠摄入量的2 g对于一个成年人。

Nelarabine ara-G并没有显著抑制活动主要的肝细胞色素P450 (CYP)同功酶CYP1A2,体内CYP2A6基因表现,CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4在体外。

伴随管理nelarabine结合腺苷脱氨酶抑制剂如pentostatin不推荐。伴随政府可能减少nelarabine的功效和/或改变不良事件的活性物质。

在男性和女性避孕

性活跃的男性和女性都应该使用nelarabine治疗期间有效的避孕方法。男性伴侣怀孕或可能怀孕应该使用避孕套治疗期间nelarabine和至少三个月后停止治疗。

怀孕

没有或有限的数据使用nelarabine的孕妇。

对动物的研究表明生殖毒性(见5.3节)。人类的潜在风险是未知的,然而,在怀孕期间接触可能会导致异常和胎儿畸形。

Nelarabine显然在怀孕期间不应使用,除非必要。如果病人nelarabine治疗期间怀孕,他们应该告知胎儿可能的风险。

母乳喂养

还不知道nelarabine或其代谢物在人类母乳分泌。一个新生儿的风险/婴儿不能排除。母乳喂养Atriance治疗期间应停止。

生育能力

nelarabine对人类的生育能力的影响是未知的。根据化合物的药理作用,不良对生育的影响是可能的。计划生育应该与病人讨论。

Atriance主要影响驾驶和使用机器的能力。

nelarabine患者可能患有嗜睡的风险在治疗期间和治疗后好几天。病人必须警告称,嗜睡可以影响性能的技术任务,比如开车。

总结的安全性

从关键的临床研究安全性在推荐剂量的nelarabine成年人(1500毫克/米²)和儿童(650毫克/米²)是基于数据分别从103名成年人和84名儿科患者。最常发生的不良事件是疲劳;胃肠道功能紊乱;血液学的障碍;呼吸系统疾病;神经系统疾病(嗜睡、周围神经疾病(感觉和运动),头晕、触觉减退,感觉异常,头痛);和发热。神经毒性是dose-limiting与nelarabine治疗相关的毒性(见4.4节)。

列表列出的不良反应

以下公约已经利用了频率的分类:很常见(≥1/10),常见的(≥1/100 < 1/10),罕见(≥变换< 1/100),罕见(≥1/10,000到<变换),非常罕见(< 1/10,000),不知道(不能从可用的数据估计)。

描述选择的不良反应

感染和感染

有一个额外的活检报告证实了渐进多焦点的成年人口的脑白质病。

有报道称有时致命的机会性感染的病人接受nelarabine治疗。

神经系统紊乱

有报道称事件与髓鞘脱失和提升周边神经病变类似格林-巴利综合征。

两个儿科患者致命的神经活动。

数据从NCI /同情使用计划和阶段我研究研究

除了不良反应出现在关键的临床研究中,也有875名患者的数据从NCI研究/同情使用计划(694名患者)和第一阶段nelarabine(181名患者)的研究。看到更多的不良反应如下:

良性和恶性肿瘤(包括囊肿和息肉)

肿瘤溶解综合征7例(见章节4.2和4.4)

上市后数据

横纹肌溶解和增加血肌酸磷酸激酶已确定在post-approval nelarabine的使用。这包括自发病例报告以及正在进行的研究的严重不良事件。

疑似不良反应的报告

授权后报告疑似不良反应的药品是很重要的。它允许持续监测药用产品的收益和风险的平衡。医疗保健专业人士要求报告任何可疑不良反应通过黄牌方案:www.mhra.gov.uk yellowcard MHRA黄牌或搜索的谷歌或苹果应用程序商店。万博2.0下载苹果

没有过量的报道。

Nelarabine一直在进行临床研究的剂量75毫克/公斤(大约2250毫克/米²)连续5天每天一个儿科病人,一剂60毫克/公斤(大约2400毫克/米²)连续5天每天5成人患者和2900毫克/米²2成人天1、3和5。

症状和体征

nelarabine过量可能会导致严重的神经毒性(可能包括瘫痪、昏迷),myelosuppression和潜在的死亡。的剂量2200毫克/米²天给1、3和5每21天,2例发展显著提升感觉神经病变三年级。MRI评估2例演示了结果符合颈椎脱髓鞘的过程。

治疗

没有已知的解药nelarabine过量。支持性护理应提供符合良好的临床实践。

Pharmacotherapeutic组:抗肿瘤的药物,抗代谢物,嘌呤类似物,ATC代码:L01B B 07

Nelarabine脱氧鸟苷类似物ara-G的那些。Nelarabine迅速的脱甲基腺苷脱氨酶(ADA) ara-G然后由脱氧鸟苷磷酸化细胞激酶和脱氧胞苷激酶5 '一磷酸代谢物。一磷酸代谢物随后被转化为活跃的5 '三磷酸形式,ara-GTP。在进展期积累ara-GTP爆炸允许优惠ara-GTP整合进脱氧核糖核酸(DNA)导致抑制DNA合成。这导致细胞死亡。其他机制可能导致nelarabine的细胞毒性效应。在体外比b细胞,t细胞更敏感nelarabine的细胞毒性效应。

临床疗效和数据

成人临床研究复发或难治性t和T-LBL

在一个开放研究由癌症和白血病组B和西南肿瘤组,nelarabine的安全性和有效性评价39成人t细胞急性淋巴细胞白血病(t)或淋巴细胞淋巴瘤(T-LBL)。28 39岁成年人的复发或难治性前至少两个感应方案和年龄在16到65岁(平均34岁)。Nelarabine的剂量1500毫克/米²/天进行静脉注射超过两个小时天1、3和5的21天周期。五的28个病人(18%)(95% CI: 6% - -37%)处理nelarabine实现一个完整的响应(骨髓爆炸数量≤5%,没有其他疾病的证据,和外周血全面复苏数量)。总共有6例(21%)(95% CI: 8% - -41%)实现一个完整的响应有或没有血液学的复苏。时间来完成响应的两种分类响应范围从2.9到11.7周。响应时间(在两个分类的响应(n = 5) 15至195 +周不等。中位总生存期是20.6周(95%置信区间:10.4—-36.4)。生存在一年是29% (95% CI: 12% - -45%)。

儿科临床研究在复发或难治性t和T-LBL

在一个非盲、多中心研究儿童肿瘤集团nelarabine管理静脉注射超过1小时5天到151病人≤21岁,149人有复发或难治性t细胞急性淋巴细胞白血病(t)或t细胞淋巴细胞淋巴瘤(T-LBL)。八十四(84)患者,39人收到前两个或两个以上的诱导方案和31人收到一个感应方案之前,服用650毫克/米²/天nelarabine管理静脉注射在连续5天每天1小时每21天重复。

39岁的病人接受两个或两个以上的感应方案之前,5例(13%)(95% CI: 4% - -27%)实现一个完整的响应(骨髓爆炸数≤5%,没有其他疾病的证据,和外周血全面复苏计数)和9 (23%)(95% CI: 11% - -39%)实现完整的回答有或没有完全血液学的复苏。响应时间在两个分类的反应介于4.7和36.4之间周到位总生存期是13.1周(95%置信区间:8.7—-17.4)和生存一年是14% (95% CI: 3% - -26%)。

13(42%)的患者31日之前一个感应方案实现了一个完整的整体反应。其中9 31例未能回应前感应(耐火病人)。4(44%)9耐火nelarabine病人经历了一个完整的反应。

这个药品已经授权在“特殊情况”。这意味着,由于罕见疾病的可能没有获得完整的信息在这个药用产品。

欧洲药品局将审查任何新的信manbetx登录网页息,每年可能已经变得可用,这SmPC在必要时将被更新。

Nelarabine脱氧鸟苷类似物ara-G的那些。Nelarabine迅速的脱甲基腺苷脱氨酶(ADA) ara-G然后由脱氧鸟苷磷酸化细胞激酶和脱氧胞苷激酶5 '一磷酸代谢物。一磷酸代谢物随后被转化为活跃的5 '三磷酸,ara-GTP。在进展期积累ara-GTP爆炸允许优惠ara-GTP整合进脱氧核糖核酸(DNA)导致抑制DNA合成。这导致细胞死亡。其他机制可能导致nelarabine的细胞毒性效应。在体外比b细胞,t细胞更敏感nelarabine的细胞毒性效应。

cross-study分析使用数据从四个阶段我研究,nelarabine的药物动力学特征和ara-G不到18岁的病人和成人难治性白血病或淋巴瘤患者。

吸收

成年人

等离子体ara-G C_马克斯值通常发生在nelarabine输液结束,通常高于nelarabine C_马克斯值,表明迅速和广泛的转换nelarabine ara-G。后注入1500毫克/米²nelarabine两个多小时在成人患者中,平均(% CV)等离子体nelarabine C_马克斯和AUC_正值是13.9µMµM(81%)和13.5。h (56%)。意味着等离子ara-G C_马克斯和AUC_正值115µMµM(16%)和571。h(30%),分别为。

细胞内C_马克斯ara-GTP 3 - 25小时内出现在天1。平均(% CV)细胞内ara-GTP C_马克斯和AUC值95.6µMµM(139%)和2214。在这个剂量h (263%)。

儿科患者

后注入的400或650毫克/米²nelarabine超过一小时6儿科病人,平均(% CV)等离子体nelarabine C_马克斯和AUC_正值,调整到650毫克/米²剂量,45.0µMµM(40%)和38.0。h(39%),分别为。意味着等离子ara-G C_马克斯和AUC_正值是60.1µMµM(17%)和212。h(18%),分别为。

分布

Nelarabine和ara-G广泛分布在整个身体基于组合阶段我在Nelarabine剂量的药代动力学数据104 - 2900毫克/米²。具体来说,nelarabine,意味着V(%的简历)_党卫军值是115 l / m²(159%)和89.4 l / m²分别在成人和儿科病人(278%)。ara-G,意味着V_党卫军44.8 l / m / F值²(32%)和32.1 l / m²分别在成人和儿科病人(25%)。

大幅Nelarabine和ara-G不是绑定到人血浆蛋白(少于25%)在体外,和绑定独立nelarabine或600µM ara-G浓度。

没有观察到等离子体nelarabine积累或ara-G nelarabine政府后每天或者一天1,3,5。

在进展期细胞内浓度ara-GTP爆炸nelarabine后被量化的长期管理。胞内积累ara-GTP nelarabine重复管理。当天1,3,5,C_马克斯和AUC_(0-t)值在3天分别约50%和30%,分别高于C_马克斯和AUC_(0-t)值1天。

生物转化

代谢的主要途径为nelarabine由腺苷脱氨酶形成ara-G O-demethylation,经过水解形成鸟嘌呤。此外,一些nelarabine水解形成methylguanine, O-demethylated形成鸟嘌呤。黄嘌呤鸟嘌呤是N-deaminated形式,进一步氧化生成尿酸。

消除

Nelarabine和ara-G迅速消除从血浆半衰期约30分钟,3小时,分别。这些实验结果证明在难治性白血病或淋巴瘤患者剂量1500毫克/米²nelarabine(成年人)或650毫克/米²(儿科)。

结合第一阶段在nelarabine剂量的药代动力学数据104 - 2900毫克/米²表明,平均(% CV)间隙(Cl)值nelarabine 138 l / h / m²(104%)和125 l / h / m²(214%)在成人和儿科患者,分别在第一天(n = 65成年人,n = 21儿科病人)。ara-G明显间隙(Cl / F)是两组之间的比较[9.5 l / h / m²成人患者(35%)和10.8 l / h / m²(36%)在儿科患者1天。

Nelarabine和ara-G部分消除肾脏。在28个成年病人,24小时后nelarabine注入1天,意味着尿排泄nelarabine和ara-G服用剂量的5.3%和23.2%,分别。肾清除率平均为9.0 l / h / m²nelarabine(151%)和2.6 l / h / m²为ara-G 21成人患者(83%)。

因为细胞内的timecourse ara-GTP长时间,它的消除半衰期无法准确估计。

儿科人口

有限的临床药理数据可供病人4岁以下。

结合第一阶段在nelarabine剂量的药代动力学数据104 - 2900毫克/米²表明,间隙(Cl)和V_党卫军值nelarabine和ara-G两组之间的比较。进一步的数据对nelarabine和ara-G药物动力学在儿科人口提供其他细节。

性别

性别对nelarabine没有影响或ara-G血浆药物动力学。细胞内ara-GTP C_马克斯和AUC_(0-t)值在同一剂量水平平均2 - 3倍比成年男性患者在成年女性。

比赛

种族在ara-G nelarabine和药效的影响还没有专门的研究。药代动力学/药效学交叉的研究分析,对nelarabine种族没有明显影响,ara-G或细胞内ara-GTP药物动力学。

肾功能损害

nelarabine的药物动力学和ara-G没有专门研究肾功能受损或haemodialysed病人。Nelarabine由肾脏排泄在很小程度上(5到10%的服用剂量)。Ara-G由肾脏排泄在更大程度上(20 nelarabine服用剂量的30%)。成人和儿童的临床研究根据肾功能损害被分为三组:正常与Cl_cr大于80毫升/分钟(n = 56),轻度Cl_cr等于50到80毫升/分钟(n = 12),与Cl和温和_cr不到50毫升/分钟(n = 2)。均值明显间隙(Cl / F) ara-G低约7%患者轻度肾功能障碍患者比正常的肾功能(见4.2节)。没有数据可以为患者提供一个剂量建议Cl_cr不到50毫升/分钟。

上了年纪的

年龄没有影响的药物动力学nelarabine或ara-G。肾功能下降,更常见于老年人,可以减少ara-G间隙(见4.2节)。

不良反应没有临床研究中观察到,但是在动物暴露水平与临床暴露水平和可能的相关性临床使用如下:nelarabine引起的组织病理学改变中枢神经系统(脑白质空泡形成和大脑退行性变化,小脑和脊髓)的猴子与nelarabine日常治疗后23天,风险低于人类治疗性接触。Nelarabine显示在体外单核细胞和巨噬细胞细胞毒性。

致癌性

致癌性nelarabine尚未执行的测试。

诱变

Nelarabine是诱变L5178Y / TK小鼠淋巴瘤细胞和无代谢活化。

生殖毒性

控制相比,nelarabine引起胎儿畸形的发生率增加,异常和变化在兔子在剂量大约24%的成人剂量毫克/米²在器官形成的基础。腭裂是兔子剂量约2倍成人剂量,没有大拇指在兔子剂量大约79%的成人剂量而没有胆囊,辅助肺叶,融合或额外sternebrae和延迟骨化是剂量。产妇身体体重增加和胎儿的身体重量减少在兔子剂量约2倍成人剂量。

生育能力

没有在动物身上进行研究评估nelarabine对生育能力的影响。然而,没有不良影响的猴子给nelarabine睾丸或卵巢静脉注射剂量是大约32%的成人剂量毫克/米²连续30天。

氯化钠

注射用水

盐酸(调整pH值)

氢氧化钠(调整pH值)

不适用。

3年。

Atriance稳定长达8小时高达30°C一旦瓶打开。

药用产品的存储条件后第一次打开,见6.3节。

透明玻璃(I型)瓶bromobutyl橡胶塞,和一个带有红色关掉铝密封帽。

每个瓶包含50毫升的解决方案。Atriance提供包1瓶或6瓶。

妥善处理和处置的正常的程序应采用细胞毒性抗肿瘤药用产品,即:

——应该训练员工如何处理和传输药用产品。

——怀孕的员工应该被排除在处理这药用产品。

-人员处理这个药用产品在处理/转移应穿防护服包括面具、护目镜和手套。

——所有项目管理或清洗,包括手套,应放置在高风险、高温焚烧废物处理袋。任何废液注入nelarabine制备的解决方案可能会用大量的水冲洗。

——意外接触皮肤或眼睛,应立即使用大量的水。

任何未使用的药用产品或废料都应该按照当地的要求处理。

诺华Europharm有限

Vista的建筑

Merrion榆树公园路

都柏林4

爱尔兰

欧盟/ 1/07/403/001 - 002

第一个授权日期:2007年8月22日

最新更新日期:2017年6月16日

2020年10月30日

本药品详细信息可以在欧洲药品局的网站http://www.ema.europa.eumanbetx登录网页

法律分类:

砰的一声