BESPONSA注入1毫克粉为集中解决方案gydF4y2Ba

BESPONSA注入1毫克粉为集中解决方案gydF4y2Ba

每个瓶含有1毫克inotuzumab ozogamicin。gydF4y2Ba

后调整(见6.6节),含有0.25毫克inotuzumab ozogamicin 1毫升的解决方案。gydF4y2Ba

Inotuzumab ozogamicin是一个抗体药物共轭(ADC)组成的重组人性化IgG4 kappa CD22-directed单克隆抗体(中国仓鼠卵巢细胞产生通过DNA重组技术)共价连接到N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide。gydF4y2Ba

辅料的完整列表,请参见6.1节。gydF4y2Ba

注入粉为集中解决方案。gydF4y2Ba

白色,白色,lyophilised蛋糕或粉末。gydF4y2Ba

BESPONSA表示作为单一疗法治疗成人患者的复发或难治性CD22-positive B细胞前体急性淋巴细胞白血病(ALL)。成人患者费城染色体阳性(Ph值gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba)复发或难治性治疗失败的B细胞前体都应该至少1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。gydF4y2Ba

BESPONSA应该管理经验的医生的监督下使用癌症治疗和一个全面复苏的环境设施立即可用。gydF4y2Ba

当考虑使用BESPONSA治疗复发或难治性B细胞,基线CD22积极性> 0%的使用开始治疗前需要验证和敏感试验(见5.1节)。gydF4y2Ba

患者循环淋巴母,cytoreduction羟基脲、类固醇、和/或长春新碱外围爆炸数≤10000 /毫米gydF4y2Ba^3gydF4y2Ba之前建议第一剂量。gydF4y2Ba

Pre-medication皮质类固醇,退热剂,抗组胺剂之前建议剂量(见4.4节)。gydF4y2Ba

高肿瘤患者负担,pre-medication降低尿酸水平和水化前建议剂量(见4.4节)。gydF4y2Ba

病人应该被观察到在,至少1小时的输液结束后注入相关的症状反应(见4.4节)。gydF4y2Ba

剂量学gydF4y2Ba

BESPONSA应在3 - 4周周期。gydF4y2Ba

对病人进行造血干细胞移植(HSCT),推荐的治疗时间是2周期。第三周期可以被认为是对那些病人谁不达到完全缓解(CR)或完全缓解与不完整的血液学的复苏(CRi)和微小残留病(MRD)消极2周期后(见4.4节)。对患者不进行HSCT,最多6周期可能会管理。任何不实现CR / CRi患者在3周期应该停止治疗。gydF4y2Ba

表1显示了推荐剂量方案。gydF4y2Ba

第一周期,建议BESPONSA所有患者的总剂量为1.8毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba每个周期,分3次1天(0.8毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba),8(0.5毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba),15(0.5毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)。周期1是3周时间,但可以延长到4周,如果病人达到CR或中国国际广播电台,和/或允许康复毒性。gydF4y2Ba

为后续周期,推荐的BESPONSA总剂量为1.5毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba每周期作为分3次1天(0.5毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba),8(0.5毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba),15(0.5毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)患者实现CR /中国国际广播电台或1.8毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba每周期作为分3次1天(0.8毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba),8(0.5毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba),15(0.5毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)的患者不实现CR /中国国际广播电台。随后的时间周期是4周。gydF4y2Ba

剂量的修改gydF4y2Ba

基于个人剂量可能需要修改BESPONSA安全性和耐受性(见4.4节)。管理一些药品不良反应可能需要剂量中断和/或减少剂量,或永久中止BESPONSA(见章节4.4和4.8)。如果减少由于BESPONSA-related毒性剂量,剂量不应re-escalated。gydF4y2Ba

表2和表3显示修改血液学的指南,明确非毒性剂量。BESPONSA剂量治疗周期内(即天8和/或15)不需要中断由于中性粒细胞减少或血小板减少,但剂量中断周期内建议明确非毒性。gydF4y2Ba

表4显示了剂量修改指南根据由于毒性剂量中断的持续时间。gydF4y2Ba

特殊人群gydF4y2Ba

上了年纪的gydF4y2Ba

不需要调整起始剂量根据年龄(见5.2节)。gydF4y2Ba

肝损伤gydF4y2Ba

不需要调整起始剂量肝损伤患者由总胆红素≤1.5×上限的正常(ULN)和天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5×ULN(见5.2节)。患者安全信息有限总胆红素> 1.5×ULN和AST / ALT > 2.5×ULN前剂量。中断剂量,直到恢复总胆红素≤1.5×ULN和AST / ALT≤2.5×ULN每剂之前,除非由于吉尔伯特综合征或溶血。永久停止治疗如果总胆红素不能恢复到≤1.5×ULN或AST / ALT并没有恢复到≤2.5×ULN(见表3和4.4节)。gydF4y2Ba

肾功能损害gydF4y2Ba

不需要调整起始剂量患者轻微、中度或严重肾功能损害(肌酐清除率(CLgydF4y2Ba_crgydF4y2Ba60 - 89 mL / min, 30-59毫升/分钟,分别或15 - 29毫升/分钟)(见5.2节)。的安全性和有效性BESPONSA尚未在终末期肾病患者进行研究。gydF4y2Ba

儿科人口gydF4y2Ba

儿童的安全性和有效性BESPONSA 0 < 18岁尚未建立。没有数据是可用的。gydF4y2Ba

的管理方法gydF4y2Ba

BESPONSA是静脉注射使用。必须管理注入超过1小时。gydF4y2Ba

BESPONSA不应该管理作为静脉推或丸。gydF4y2Ba

政府之前BESPONSA必须重组和稀释。说明重建和稀释BESPONSA政府之前,见6.6节。gydF4y2Ba

——超敏反应的活性物质或任何辅料6.1节中列出。gydF4y2Ba

——病人经历了之前确认严重或持续的venoocclusive肝病/正弦阻塞综合症(视频点播/ SOS)。gydF4y2Ba

严重的持续的肝疾病患者(如肝硬化、结节状再生增生,活动肝炎)。gydF4y2Ba

可追溯性gydF4y2Ba

为了提高生物医药产品的可追溯性,管理产品的名称和批号应清楚地记录下来。gydF4y2Ba

肝毒性,包括venoocclusive肝病/正弦阻塞综合症(视频点播/ SOS)gydF4y2Ba

肝毒性,包括严重,危及生命,有时致命的肝视频点播/ SOS,据报道患者的复发或难治性所有接收BESPONSA(见4.8节)。BESPONSA的风险大大增加了视频点播/ SOS高于标准化疗方案在这个病人的人口。这种风险在病人后续HSCT最为明显。gydF4y2Ba

在接下来的子组,视频点播的报道频率/ SOS post-HSCT:≥50%gydF4y2Ba

——接受HSCT患者调节方案包含2烷基化剂;gydF4y2Ba

——病人≥65岁;和gydF4y2Ba

——患者血清胆红素≥ULN HSCT之前。gydF4y2Ba

HSCT的使用空调方案包含2烷基化剂应该避免。效益/风险管理BESPONSA之前应该仔细考虑未来的病人使用HSCT调节方案包含2烷基化剂可能是不可避免的。gydF4y2Ba

的病人血清胆红素是≥ULN HSCT之前,HSCT后BESPONSA治疗只能进行仔细考虑后的效益/风险。如果这些患者做继续HSCT,症状和体征的视频点播/ SOS应该密切监测(见4.2节)。gydF4y2Ba

其他病人因素似乎与风险增加相关的视频点播/ SOS HSCT后包括HSCT之前,年龄≥55年,肝脏疾病史和/或肝炎治疗之前,后来打捞,和更多的治疗周期。gydF4y2Ba

仔细考虑需要对病人进行BESPONSA前HSCT之前。没有治疗复发或难治性患者在临床试验中经历了HSCT BESPONSA前4个月。gydF4y2Ba

肝脏疾病史的患者应仔细评估(如超声波扫描,病毒性肝炎测试)治疗前BESPONSA排除严重的持续的肝疾病(见4.3节)。gydF4y2Ba

由于视频点播/ SOS的风险,对病人进行HSCT,推荐的治疗持续时间inotuzumab ozogamicin 2周期;第三个周期可能会被认为是对那些病人谁不实现CR或中国国际广播电台和MRD消极2周期后(见4.2节)。gydF4y2Ba

症状和体征的视频点播/ SOS应该密切监测患者,尤其是HSCT后。症状可能包括海拔在总胆红素,肝肿大(可能是痛苦的),快速的体重增加,和腹水。监测只有总胆红素可能无法识别所有病人视频点播/ SOS的风险。在所有患者中,肝测试应该被监控,包括ALT, AST,总胆红素、碱性磷酸酶,每个剂量的BESPONSA之前还是之后。肝功能异常患者,肝肝毒性的测试和临床症状和体征应更频繁地监测。继续HSCT患者,肝脏测试应该在第一个月post-HSCT密切监测,然后更少之后,根据标准的医疗实践。海拔肝脏测试可能需要剂量中断,减少剂量或永久中止BESPONSA(见4.2节)。gydF4y2Ba

治疗应该永久停止如果视频点播/ SOS发生(见4.2节)。如果严重的视频点播/ SOS发生时,患者应根据标准医疗实践。gydF4y2Ba

Myelosuppression /血球减少gydF4y2Ba

在患者接受inotuzumab ozogamicin,中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、白血球减少症,发热性中性粒细胞减少,淋巴细胞减少,和全血细胞减少症,其中一些危及生命,已报告(见4.8节)。gydF4y2Ba

在患者接受inotuzumab ozogamicin,与中性粒细胞减少和血小板减少相关并发症(包括感染和出血/出血事件,分别)是在一些病人报告(见4.8节)。gydF4y2Ba

全血计数之前应该监控每一个剂量的BESPONSA和感染的症状和体征HSCT治疗期间和之后(见5.1节),出血/出血,和其他myelosuppression应该治疗期间监测的影响。适当,预防性抗感染应该管理和监测测试应该在治疗期间和治疗后使用。gydF4y2Ba

管理的严重感染,出血myelosuppression /出血和其他的影响,包括严重中性粒细胞减少或血小板减少,可能需要一个剂量中断,减少剂量或停药治疗(见4.2节)gydF4y2Ba。gydF4y2Ba

输液相关的反应gydF4y2Ba

在患者接受inotuzumab ozogamicin输液相关反应报道(见4.8节)。gydF4y2Ba

Pre-medication皮质类固醇,退热剂,抗组胺剂之前建议剂量(见4.2节)。gydF4y2Ba

患者应密切监测期间及结束后至少1小时输液,输液的潜在发病相关的反应,包括低血压等症状,潮热,或呼吸困难。如果发生输液相关的反应,应该中断输液和适当的医疗管理应该建立。根据注入的严重程度相关的反应,停药输液或管理的类固醇和抗组胺药应考虑(见4.2节)。严重或危及生命的输液反应,治疗应该永久停止(见4.2节)。gydF4y2Ba

肿瘤溶解综合征(TLS)gydF4y2Ba

在患者接受inotuzumab ozogamicin TLS,可能危及生命或致命,据报道(见4.8节)。gydF4y2Ba

Pre-medication降低尿酸水平和水化前建议剂量高肿瘤患者负担(见4.2节)。gydF4y2Ba

应监测患者的症状和体征TLS和治疗根据标准医疗实践。gydF4y2Ba

QT间隔延长gydF4y2Ba

在患者接受inotuzumab ozogamicin, QT间隔延长观察(见章节4.8和5.2)。gydF4y2Ba

BESPONSA应小心在病人的历史,或倾向QT间隔延长,以医药产品已知的延长QT间隔(见4.5节)和电解质紊乱患者。心电图和电解质应开始之前获得治疗和定期监测治疗期间(见章节4.8和5.2)。gydF4y2Ba

提高淀粉酶和脂肪酶gydF4y2Ba

在患者接受inotuzumab ozogamicin,淀粉酶和脂肪酶已报告(见4.8节)。gydF4y2Ba

病人应该对淀粉酶和脂肪酶被监控。潜在的肝胆的疾病应根据标准评估和治疗的医疗实践。gydF4y2Ba

免疫工作gydF4y2Ba

期间与活病毒疫苗免疫接种的安全性或BESPONSA治疗后没有被研究过。与活病毒疫苗接种不推荐至少2周开始之前BESPONSA治疗,治疗期间,直到最后一次治疗后B淋巴细胞周期的复苏。gydF4y2Ba

赋形剂gydF4y2Ba

钠含量gydF4y2Ba

这个药品包含小于1更易与每1毫克钠(23毫克)inotuzumab ozogamicin。患者低钠饮食可以了解,这本质上是“钠”的药用产品。gydF4y2Ba

这种药品可能与sodium-containing进一步准备管理解决方案(见章节4.2和6.6),这应该被视为与总钠从所有来源,将管理病人。gydF4y2Ba

没有正式的临床药物相互作用研究已经完成(见5.2节)。gydF4y2Ba

基于gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba数据,共同服用inotuzumab ozogamicin的抑制剂或诱发的细胞色素P450 (CYP)或尿苷diphosphate-glucuronosyltransferase (UGT)药物的新陈代谢酶不太可能改变接触N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide。此外,inotuzumab ozogamicin和N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide不大可能改变基板的接触CYP酶,和N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide不大可能改变基板的接触UGT酶或主要药物转运蛋白。gydF4y2Ba

在患者接受inotuzumab ozogamicin,延长QT间隔观察(见4.4节)。因此,随之而来的使用inotuzumab ozogamicin药用产品延长QT间隔或诱导带条de同构应该仔细考虑。QT间隔应该监控医药产品等情况下的组合(参见章节4.4,4.8,和5.2)。gydF4y2Ba

妇女的生育潜力/避孕在男性和女性gydF4y2Ba

孕妇应避免怀孕而接受BESPONSA潜力。gydF4y2Ba

女性应该使用有效的避孕治疗期间BESPONSA和至少8个月后最后一次剂量。男性与女性伙伴的生育潜力应使用有效的避孕治疗期间BESPONSA和至少5个月后,最后一次剂量。gydF4y2Ba

怀孕gydF4y2Ba

没有数据使用inotuzumab ozogamicin孕妇。基于非临床安全发现,inotuzumab ozogamicin会导致embryo-foetal伤害当管理一个孕妇。对动物的研究表明生殖毒性(见5.3节)。gydF4y2Ba

BESPONSA怀孕期间不能使用,除非母亲的潜在好处大于对胎儿的潜在风险。孕妇,或患者怀孕而接受inotuzumab ozogamicin,或治疗男性患者作为合作伙伴的孕妇,必须通知对胎儿的潜在危害。gydF4y2Ba

母乳喂养gydF4y2Ba

没有数据表明inotuzumab ozogamicin的存在或其代谢物在母乳,母乳喂养的孩子的影响,或对牛奶产量的影响。因为潜在的不良反应在母乳喂养的孩子,女人不能母乳喂养期间BESPONSA治疗至少2个月后最后剂量(见5.3节)。gydF4y2Ba

生育能力gydF4y2Ba

基于临床发现,男性和女性的生育能力可能受到治疗inotuzumab ozogamicin(见5.3节)。没有生育的病人的信息。男性和女性都必须寻求建议治疗之前保留生育能力。gydF4y2Ba

BESPONSA温和影响驾驶和使用机器的能力。患者治疗期间可能会经历疲劳BESPONSA(见4.8节)。因此,谨慎推荐当开车或操作机器。gydF4y2Ba

总结的安全性gydF4y2Ba

最常见的(≥20%)不良反应是血小板减少症(51%)、嗜中性白血球减少症(49%),感染(48%)、贫血(36%)、白血球减少症(35%)、疲劳(35%),出血(33%)、发热(32%)、呕吐(31%)、头痛(28%)、发热性中性粒细胞减少(26%),增加转氨酶(26%)、腹痛(23%),增加gamma-glutamyltransferase(21%),和hyperbilirubinaemia (21%)。gydF4y2Ba

在病人BESPONSA,最常见(≥2%)严重不良反应是感染(23%)、发热性中性粒细胞减少(11%),出血(5%),腹痛(3%)、发热(3%)、视频点播/ SOS(2%),和疲劳(2%)。gydF4y2Ba

列表列出的不良反应gydF4y2Ba

表5显示了在复发或难治性患者不良反应报告所有收到BESPONSA。gydF4y2Ba

提出了不良反应的系统器官类(SOC)和频率分类,使用以下约定:定义很常见(≥1/10),常见的(≥1/100 < 1/10),罕见(≥变换< 1/100),罕见(≥1/10,000到<变换),非常罕见(< 1/10,000),不知道(不能从可用的数据估计)。在每个频率分组、不良反应提出了严肃的递增顺序链接在一起的。gydF4y2Ba

描述选择的不良反应gydF4y2Ba

肝毒性,包括venoocclusive肝病/正弦阻塞综合症(视频点播/ SOS)gydF4y2Ba

在关键的临床研究(N = 164),视频点播/ SOS在23名(14%)患者中包括5例(3%)患者在后续没有干预HSCT治疗或研究。在79继续后续HSCT患者(8人收到额外的救助与BESPONSA疗法治疗后在继续之前HSCT),视频点播/ SOS 18例(23%)患者的报道。五18视频点播/ SOS post-HSCT发生的事件是致命的(见5.1节)。gydF4y2Ba

视频点播/ SOS报道后56天的最后剂量inotuzumab ozogamicin没有HSCT干预。中位数时间从HSCT到出现视频点播/ SOS 15天(范围:3-57天)。5个病人经历了视频点播/ SOS inotuzumab ozogamicin但不干预HSCT治疗期间,2例BESPONSA之前也收到一封HSCT治疗。gydF4y2Ba

BESPONSA后继续HSCT治疗的患者中,视频点播/ SOS在5/11(46%)的病人收到一封HSCT BESPONSA治疗之前和之后都和13/68(19%)的患者只收到一封HSCT后BESPONSA治疗。gydF4y2Ba

关于其他风险因素,视频点播/ SOS在6/11(55%)的患者接受HSCT调节方案包含2烷基化代理和9/53(17%)的患者接受HSCT调节方案包含1烷化剂,7/17(41%)患者≥55岁,11/62(18%)患者< 55岁,7/12(58%)患者血清胆红素≥ULN HSCT之前,11/67(16%)患者血清胆红素< ULN HSCT之前。gydF4y2Ba

关键研究(N = 164), hyperbilirubinaemia和增加转氨酶是35(21%)和43例(26%)患者,分别。年级≥3 hyperbilirubinaemia和转氨酶增加报道9(6%)和11例(7%)患者,分别。hyperbilirubinaemia发病时间的中位数和增加转氨酶是73天,29天,分别。gydF4y2Ba

肝毒性的临床管理,包括视频点播/ SOS,参见4.4节。gydF4y2Ba

Myelosuppression /血球减少gydF4y2Ba

在关键的研究(N = 164)、血小板减少和中性粒细胞减少报道83年(51%)和81年(49%)患者,分别。三年级血小板减少而嗜中性白血球减少症发生在23(14%)和33例(20%)患者,分别。4级血小板减少和中性粒细胞减少报道46(28%)和45例(27%)患者,分别。发热性嗜中性白血球减少症,这可能会危及生命,据报道在43个(26%)病人。gydF4y2Ba

myelosuppression /血球减少的临床管理,参见4.4节。gydF4y2Ba

感染gydF4y2Ba

在关键的研究(N = 164),感染,包括严重感染,其中一些危及生命或死亡,据报道在79年(48%)的病人。具体的感染的频率是:败血症、菌血症(17%)、下呼吸道感染(12%),上呼吸道感染(12%),真菌感染(9%)、病毒感染(7%)、胃肠道感染(4%)、皮肤感染(4%)和细菌感染(1%)。致命的感染,包括肺炎、粒细胞减少性败血症、脓毒症、败血性休克,和pseudomonal脓毒症8例(5%)患者的报道。gydF4y2Ba

感染的临床管理,参见4.4节。gydF4y2Ba

出血或出血gydF4y2Ba

在关键的临床研究(N = 164),出血/出血事件,大多温和严重性,据报道在54 /(33%)的病人。特定的出血/出血事件的频率是:鼻出血(15%)、上消化道大出血(6%)、降低胃肠道出血(4%),中枢神经系统(CNS)出血(1%)。年级3/4出血/出血事件被报道在8/164(5%)的病人。一个五年级出血/出血事件报道(腹腔出血)。gydF4y2Ba

出血的临床管理/出血事件,见4.4节。gydF4y2Ba

输液相关的反应gydF4y2Ba

在关键的研究(N = 164),注入相关的反应是17例(10%)患者的报道。所有事件严重性等级≤2。输液相关反应通常发生在周期结束后不久1和inotuzumab ozogamicin注入和解决自发或医疗管理。gydF4y2Ba

为临床输液管理相关的反应,见4.4节。gydF4y2Ba

肿瘤溶解综合征(TLS)gydF4y2Ba

在关键的研究(N = 164), TLS,这可能危及生命或死亡,据报道在4/164(2%)的病人。年级3/4 TLS报道3例(2%)患者。TLS inotuzumab ozogamicin输液结束后不久发生与医疗管理和解决。gydF4y2Ba

TLS的临床管理,参见4.4节。gydF4y2Ba

QT间隔延长gydF4y2Ba

在关键的研究(N = 164),最大QT间隔的增加纠正心率使用Fridericia公式(QTcF)≥30 msec和≥60毫秒基线测量的30/162(19%)和4/162(3%)的患者,分别。增加QTcF > 450毫秒的时间间隔在26/162(16%)的病人。没有病人增加QTcF间隔> 500微秒。2级QT间隔延长报告在2/164(1%)的病人。没有等级≥3 QT间隔延长或带条de同构的事件被报道。gydF4y2Ba

定期监测心电图和电解质水平,见4.4节。gydF4y2Ba

提高淀粉酶和脂肪酶gydF4y2Ba

在关键的研究(N = 164),淀粉酶和脂肪酶是8(5%)和15例(9%)患者,分别。增加等级≥3淀粉酶和脂肪酶被报道在3(2%)和7例(4%)患者,分别。gydF4y2Ba

定期监测提高淀粉酶和脂肪酶,见4.4节。gydF4y2Ba

免疫原性gydF4y2Ba

的临床研究BESPONSA复发或难治性患者,7/236(3%)患者anti-inotuzumab ozogamicin抗体阳性。没有患者阳性中和anti-inotuzumab ozogamicin抗体。在anti-inotuzumab ozogamicin抗体阳性的患者,不影响基于population-pharmacokinetic BESPONSA间隙进行检测分析。病人的数量太小,评估anti-inotuzumab ozogamicin抗体的影响疗效和安全性。gydF4y2Ba

疑似不良反应的报告gydF4y2Ba

授权后报告疑似不良反应的药品是很重要的。它允许持续监测药用产品的收益和风险的平衡。gydF4y2Ba

联合王国gydF4y2Ba

医疗保健专业人士要求报告任何可疑不良反应通过www.mhra.gov.uk黄牌方案/ yellowcard MHRA黄牌或搜索的谷歌或苹果应用程序商店。万博2.0下载苹果gydF4y2Ba

在复发或难治性患者的临床研究,inotuzumab ozogamicin的最大单个和多个剂量为0.8毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba和1.8毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba每周期,分别给分3次1天(0.8毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba),8(0.5毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba),15(0.5毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba)(见4.2节)。过量可能导致不良反应与观察到的反应一致推荐治疗剂量(见4.8节)。gydF4y2Ba

过量时,注入应该暂时中断,应监测和患者肝脏和血液病学的毒性(见4.2节)。的重启BESPONSA在正确的治疗剂量时,应该考虑所有毒性都解决了。gydF4y2Ba

Pharmacotherapeutic组:抗肿瘤药代理、其他抗肿瘤药,单克隆抗体,ATC代码:L01XC26。gydF4y2Ba

的作用机制gydF4y2Ba

Inotuzumab ozogamicin ADC由一个CD22-directed单克隆抗体共价链接到N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide。Inotuzumab是人性化免疫球蛋白G亚型4类专门承认人类CD22 (IgG4)抗体。N-acetyl-gamma-calicheamicin小分子,是一种细胞毒性产品。gydF4y2Ba

N-acetyl-gamma-calicheamicin通过acid-cleavable抗体共价连接到连接器。临床前数据表明BESPONSA是因为绑定的抗癌活性的ADC CD22-expressing肿瘤细胞,其次是掩饰的ADC-CD22复杂,和细胞内释放N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide通过水解链接器的乳沟。激活N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide诱发DNA双链断裂,随后诱导细胞周期阻滞和凋亡细胞死亡。gydF4y2Ba

临床疗效和安全性gydF4y2Ba

复发或难治性患者已经收到1或2之前,研究治疗方案1gydF4y2Ba

患者的安全性和有效性BESPONSA复发或难治性CD22-positive都评估在一个非盲、国际多中心,第三阶段研究(研究1)患者随机接受BESPONSA (N = 164[164接受治疗)或研究者对化疗的选择(N = 162[143接受治疗),特别是氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子(国旗)(N = 102[93接受治疗),米托蒽醌/阿糖胞苷(麦根/ Ara-C) (N = 38[33接受治疗]),或高剂量阿糖胞苷(HIDAC) (N = 22[17接受治疗])。gydF4y2Ba

符合条件的患者≥18岁与费城染色体- (Ph值gydF4y2Ba^{- - - - - -gydF4y2Ba})或Ph值gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba复发或难治性b细胞CD22-positive前体。gydF4y2Ba

CD22表达评估使用流式细胞仪基于骨髓送气音。骨髓抽取样本不足,患者外周血样本进行了测试。另外,CD22表达评估使用免疫组织化学患者骨髓抽出物的不足和不足爆炸传播。gydF4y2Ba

在临床研究中,一些当地的敏感性低于中央实验室测试。因此,只有验证测试证明应该使用高灵敏度。gydF4y2Ba

所有患者骨髓爆炸需要≥5%,之前已经收到1或2诱导化疗方案。Ph患者gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba治疗失败的b细胞前体都需要至少1秒或第三代TKI和标准化疗。表1(见4.2节)显示药物剂量的用于治疗病人。gydF4y2Ba

co-primary端点CR /中国国际广播电台,失明的独立评估端点裁决委员会(EAC)和总生存期(OS)。第二端点包括MRD消极、缓解持续时间(金龟子)HSCT率,和无进展生存(PFS)。gydF4y2Ba

消极的主要分析CR /中国国际广播电台和MRD是在最初的218名随机患者进行和操作系统,分析PFS、金龟子,HSCT率是在所有326个随机进行的患者。gydF4y2Ba

在所有326名随机患者(ITT人口),前215名(66%)患者接受1治疗方案之前,108名(33%)患者已经收到2治疗方案。平均年龄是47岁(范围:18 - 79年),206名(63%)患者< 12个月,第一个时间缓解和55例(17%)患者接受BESPONSA或者之前经历了一个HSCT调查员选择化疗。2治疗组通常是平衡对基线人口统计学和疾病特征。共有276名(85%)患者的Ph值gydF4y2Ba^{- - - - - -gydF4y2Ba}所有人。49(15%)患者的Ph值gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba所有4病人没有收到TKI之前,28个患者接受1 TKI之前,和17名患者接受2 TKIs之前。达沙替尼是最常收到TKI(42例),其次是伊马替尼(24例)。gydF4y2Ba

基线特征相似的在最初的218名患者进行了随机化。gydF4y2Ba

人口的326名患者(ITT), 253例样本,由地方和中央CD22测试可评价的实验室。由中央和地方实验室测试,231/253(91.3%)患者和130/253(51.4%)的患者,分别≥70% CD22-positive进展期爆炸基线。gydF4y2Ba

表6显示了本研究的疗效结果。gydF4y2Ba

在最初的218名随机患者,64/88(73%)和21/88(24%)的反应患者每EAC实现CR / CRi周期1和2,分别在BESPONSA手臂。没有额外的周期3后患者实现CR /中国国际广播电台BESPONSA手臂。gydF4y2Ba

CR /中国国际广播电台和MRD消极结果在218年最初的随机患者与那些出现在所有326名随机患者一致。gydF4y2Ba

在所有326名随机患者,24个月的生存概率是22.8% BESPONSA胳膊,10%的调查者选择化疗的手臂。gydF4y2Ba

共有79/164(48.2%)患者BESPONSA胳膊,36/162(22.2%)的患者在化疗的调查员的选择手臂有一个后续HSCT。这包括70年和18例BESPONSA和调查员对化疗的选择手臂,分别进行直接HSCT的人。直接在患者进行HSCT,有中值差距4.8周(范围:-周)inotuzumab ozogamicin最后的剂量和HSCT之间。操作系统改进为BESPONSA与调查员对化疗的选择手臂被认为接受HSCT的病人。虽然有一个更高频率的早期死亡post-HSCT BESPONSA臂(100天),有晚BESPONSA生存获益的证据。在病人后续HSCT, OS中值为11.9个月(95%置信区间CI: 9.2、20.6) BESPONSA和19.8个月(95%置信区间CI: 14.6, 26.7),调查员对化疗的选择。月24,存活率为38.0%(95%置信区间CI: 27.4 - 48.5)和35.5%(95%置信区间CI: 20.1、51.3) BESPONSA调查员对化疗的选择,分别。此外,在月24,存活率为38.0%(95%置信区间CI: 27.4、48.5)病人的后续HSCT比例为8.0%(95%置信区间CI: 3.3, 15.3)的患者没有接受后续HSCT BESPONSA手臂。gydF4y2Ba

BESPONSA改进操作系统与调查员对化疗的选择对于所有分层因素包括第一缓解持续时间≥12个月,救助1状态和随机年龄< 55岁。更好的操作系统也有趋势BESPONSA患者其他预后因素(Ph值gydF4y2Ba^{- - - - - -gydF4y2Ba}进展期,没有事先HSCT,≥90%爆炸CD22-positive基线,基线外围爆炸,和基线血红蛋白≥10 g / dL,基于探索性分析)。mixed-lineage白血病患者MLL基因重组,包括t(4, 11),一般低CD22表达治疗之前,有一个糟糕的操作系统治疗后结果BESPONSA或研究者对化疗的选择。gydF4y2Ba

patient-reported结果,大部分功能和症状评分支持BESPONSA相比,调查员对化疗的选择。Patient-reported结果用欧洲癌症研究和治疗组织核心的生活质量问卷(EORTC QLQ-C30),被估计为BESPONSA更好意味着postbaseline分数(分别BESPONSA和调查员对化疗的选择)的角色功能(64.7和53.4,改进年级小),生理功能(75.0和68.1,改进年级小),社会功能(68.1和59.8,改进年级中等),和食欲丧失(17.6和26.3,改进年级小)相比,研究者选择的化疗。有赞成BESPONSA趋势,改善年级小,估计意味着postbaseline分数(分别BESPONSA和调查员的选择)在全球健康状况/生活质量(QoL)(62.1和57.8),认知功能(85.3和82.5),呼吸困难(14.7和19.4),腹泻(5.9和8.9),疲劳(35.0和39.4)。有趋势的估计意味着postbaseline分数的BESPONSA EuroQoL 5维度(EQ-5D)问卷,(分别BESPONSA和调查员对化疗的选择)的EQ-5D指数(0.80和0.76,最低限度的重要区别癌症= 0.06)。gydF4y2Ba

复发或难治性患者之前已经收到2个或更多的治疗方案,研究2gydF4y2Ba

BESPONSA的安全性和有效性评估单臂,非盲、多中心1/2期研究(研究2)。符合条件的患者≥18岁与复发或难治性b细胞前体。gydF4y2Ba

93年筛选病人,72例被分配与BESPONSA研究药物和治疗。中位数年龄为45年(20 - 79);76.4%是打捞地位≥2;31.9%收到之前HSCT, 22.2%为Ph值gydF4y2Ba^+gydF4y2Ba。治疗停药的最常见的原因是:疾病进展/复发(30(41.7%)),抗疾病(4 [5.6%]);HSCT(18[25.0%]),不良事件(13 [18.1%])。gydF4y2Ba

在第一阶段的部分研究中,37名患者接受BESPONSA总剂量为1.2毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba(n = 3), 1.6毫克/ mgydF4y2Ba^2gydF4y2Ba(n = 12),或1.8毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba(n = 22)。推荐BESPONSA剂量确定为1.8毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba/周期管理剂量为0.8毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba天1和0.5毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba在8 - 15天28天为一个周期的剂量减少在实现CR /中国国际广播电台。gydF4y2Ba

在第二阶段的部分研究中,患者必须接受至少2之前所有和Ph患者的治疗方案gydF4y2Ba^+gydF4y2Bab细胞都有至少1 TKI治疗失败。9的Ph患者gydF4y2Ba^+gydF4y2Bab细胞,1病人收到1前TKI和1病人TKIs之前没有收到任何。gydF4y2Ba

表7显示了本研究的疗效结果。gydF4y2Ba

在第二阶段的部分研究中,8/35(22.9%)例患者随访HSCT。gydF4y2Ba

儿科人口gydF4y2Ba

欧洲药品局已经延期的义务与manbetx登录网页BESPONSA提交研究结果1或更多的子集儿科人口治疗复发或难治性所有信息在儿科使用(见4.2节)。gydF4y2Ba

治疗复发或难治性患者与inotuzumab ozogamicin推荐起始剂量为1.8毫克/米gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba/周期(见4.2节),通过周期稳态接触4。均值(SD)最大血清浓度(CgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba})inotuzumab ozogamicin 308 ng / mL (362)。均值(SD)模拟曲线下面积(AUC)每周期稳态是100微克•h /毫升(32.9)。gydF4y2Ba

分布gydF4y2Ba

在体外gydF4y2Ba的绑定N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide人类血浆蛋白为97%左右。gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba,N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide是22的衬底(P-gp)。在人类中,inotuzumab ozogamicin分配的总量大约是12 L。gydF4y2Ba

生物转化gydF4y2Ba

在体外gydF4y2Ba,N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide主要是通过减少非酶的代谢。在人类中,血清N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide水平通常低于定量的限制(50 pg / mL),但零星的测量水平的非结合的calicheamicin 276 pg / mL发生在一些病人。gydF4y2Ba

消除gydF4y2Ba

Inotuzumab ozogamicin药物动力学是由2-compartment特征模型和线性时间间隙组件。234年复发或难治性患者,inotuzumab ozogamicin在稳定状态的间隙是0.0333 L / h,和终端消除半衰期(tgydF4y2Ba_½gydF4y2Ba4)周期结束时大约是12.3天。下面管理多个剂量,观察积累inotuzumab ozogamicin 5.3倍周期1和4之间。gydF4y2Ba

基于人口药代动力学分析在765例,发现身体表面积显著影响inotuzumab ozogamicin性格。的剂量inotuzumab ozogamicin管理基于身体表面积(见4.2节)。gydF4y2Ba

年龄、种族和性别gydF4y2Ba

基于群体药代动力学分析,年龄,种族和性别没有明显影响inotuzumab ozogamicin处置。gydF4y2Ba

肝损伤gydF4y2Ba

没有正式的药代动力学研究inotuzumab ozogamicin进行患者的肝损伤。gydF4y2Ba

基于人口药代动力学分析在765例,肝损伤患者inotuzumab ozogamicin的间隙由国家癌症研究所器官功能障碍工作组(NCI ODWG)类别B1(总胆红素≤ULN和AST > ULN;n = 133)或B2(总胆红素> 1.0 - -1.5×ULN和AST水平;n = 17)类似于患者肝脏功能正常(总胆红素/ AST≤ULN;n = 611)(见4.2节)。3例患者肝损伤NCI ODWG类别定义的C(总胆红素> 1.5 3×ULN和AST任何级别)和1肝损伤患者NCI ODWG类别定义的D(总胆红素> 3×ULN和AST任何级别),inotuzumab ozogamicin间隙似乎并未减少。gydF4y2Ba

肾功能损害gydF4y2Ba

没有正式的药代动力学研究inotuzumab ozogamicin进行患者肾功能损害。gydF4y2Ba

基于人口药代动力学分析在765例,清除inotuzumab ozogamicin轻度肾功能障碍患者(CLgydF4y2Ba_crgydF4y2Ba60 - 89毫升/分钟;n = 237)、中度肾功能损害(CLgydF4y2Ba_crgydF4y2Ba30-59毫升/分钟;n = 122),或严重肾功能损害(CLgydF4y2Ba_crgydF4y2Ba15 - 29毫升/分钟;n = 4)类似于肾功能正常的患者(CLgydF4y2Ba_crgydF4y2Ba≥90毫升/分钟;n = 402)(见4.2节)。Inotuzumab ozogamicin尚未研究患者终末期肾病(见4.2节)。gydF4y2Ba

心脏电生理学gydF4y2Ba

群体药代动力学/药效学评价提出了相关性增加inotuzumab ozogamicin血清浓度和延长间隔对高职院校学前教育专业,非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者。中位数(95%可信区间的上限)的变化QTcF supratherapeutic CgydF4y2Ba_{马克斯gydF4y2Ba}浓度为3.87毫秒(7.54毫秒)。gydF4y2Ba

随机临床研究中患者复发或难治性(研究1),最大限度的增加QTcF间隔≥30 msec和≥60毫秒的基线测量的30/162(19%)和4/162(3%)的病人inotuzumab ozogamicin手臂,分别versus18/124(15%)和3/124(2%)的调查员对化疗的选择手臂,分别。增加QTcF > 450毫秒的时间间隔和> 500 msec观察在26/162(16%),没有一个病人inotuzumab ozogamicin手臂和12/124(10%)和1/124(1%)的患者在化疗的调查员的选择,分别为(见4.8节)。gydF4y2Ba

Repeat-dose毒性gydF4y2Ba

在动物中,包括的主要靶器官肝脏、骨髓和淋巴器官相关的血液学的变化,肾脏和神经系统。其他观察到的变化包括男性和女性生殖器官的影响(见下文)和肿瘤出现前的肿瘤肝脏病变(见下文)。最影响是可逆的部分可逆的除了在肝脏和神经系统的影响。不可逆的相关性动物发现人类是不确定的。gydF4y2Ba

基因毒性gydF4y2Ba

Inotuzumab ozogamicin是致染色体断裂的gydF4y2Ba在活的有机体内gydF4y2Ba在雄性小鼠的骨髓。这是符合已知的由calicheamicin诱导DNA断裂。N-acetyl-gamma-calicheamicin dimethylhydrazide(细胞毒性剂释放inotuzumab ozogamicin)是一个诱变gydF4y2Ba在体外gydF4y2Ba细菌回复突变(Ames)测定。gydF4y2Ba

致癌性gydF4y2Ba

正式与inotuzumab ozogamicin致癌性研究尚未进行。在毒性研究中,老鼠发达椭圆形细胞增生,肝细胞改变焦点,肝脏中肝细胞腺瘤约0.3倍人类基于AUC临床接触。1只猴子,发现肝细胞改变的焦点在大约3.1倍人类临床接触基于AUC的26周的剂量。这些动物的发现对人类的相关性尚不明确。gydF4y2Ba

生殖毒性gydF4y2Ba

管理inotuzumab ozogamicin雌性老鼠在母体毒性剂量(约2.3倍人类临床接触基于AUC)交配之前,在怀孕的第一个星期导致embryo-foetal毒性,包括增加吸收和减少可行的胚胎。母体毒性剂量(约2.3倍人类临床接触基于AUC)也导致胎儿生长迟缓,包括胎儿体重降低,延迟骨骨化。轻微的胎儿生长迟缓的老鼠也发生在大约0.4倍人类临床接触基于AUC(见4.6节)。gydF4y2Ba

Inotuzumab ozogamicin被认为有可能影响男性和女性的生殖功能和生育能力基于临床发现(见4.6节)。在老鼠和猴子重复剂量毒性研究中,女性生殖研究包括卵巢萎缩,子宫、阴道和乳腺。没有观察到的不利影响水平(科学)的影响女性生殖器官在老鼠和猴子大约是2.2和3.1倍人类临床接触基于AUC,分别。在大鼠重复剂量毒性研究中,男性生殖研究包括睾丸退化,与hypospermia有关,前列腺和精囊萎缩。的科学不确定影响男性生殖器官,大概被观察到人类临床接触基于AUC的0.3倍。gydF4y2Ba

蔗糖gydF4y2Ba

聚山梨酯80gydF4y2Ba

氯化钠gydF4y2Ba

缓血酸胺gydF4y2Ba

在缺乏兼容性的研究中,这个药用产品不得与其他药品混合除6.6节中提到的。gydF4y2Ba

未启封的瓶gydF4y2Ba

5年gydF4y2Ba

重组方案gydF4y2Ba

BESPONSA不含抑菌防腐剂。重组解决方案必须立即使用。如果重组方案不能立即使用,它可以存储时间长达4小时在冰箱(2°8°C)。防止光和不冻结。gydF4y2Ba

稀释溶液gydF4y2Ba

稀释溶液必须立即使用或储存在室温下(20°C-25°C)或在一个冰箱(2°8°C)。的最长时间调整到年底政府应≤8小时,≤4小时之间的调整和稀释。防止光和不冻结。gydF4y2Ba

储存在冰箱(2°8°C)。gydF4y2Ba

不冻结。gydF4y2Ba

存储在原来的纸箱为了保护。gydF4y2Ba

储存条件调整和稀释后,见6.3节。gydF4y2Ba

I型琥珀色玻璃小瓶与氯化丁基橡胶塞和卷曲密封抛帽含有1毫克的粉。gydF4y2Ba

每个纸箱都包含1瓶。gydF4y2Ba

说明调整、稀释和管理gydF4y2Ba

使用适当的调整和稀释过程的无菌技术。Inotuzumab ozogamicin(密度为1.02 g / mL 20°C / 68°F)是光敏感,应调整期间免受紫外线,稀释,和管理。gydF4y2Ba

的最长时间调整到年底政府应≤8小时,≤4小时之间的调整和稀释。gydF4y2Ba

调整gydF4y2Ba

•计算剂量(mg)和所需的BESPONSA瓶的数量。gydF4y2Ba

•重建每个1毫克瓶4毫升注射用水,获得0.25毫克/毫升BESPONSA一次性的解决方案。gydF4y2Ba

•轻轻旋转瓶援助解散。不动摇。gydF4y2Ba

•检查重组解决微粒和变色。重组的解决方案必须清楚浑浊,无色,基本上免费的可见异物。如果观察到的粒子或变色,不使用。gydF4y2Ba

•BESPONSA不含抑菌防腐剂。重组解决方案必须立即使用。如果重组方案不能立即使用,它可能存储在冰箱(2°8°C)长达4个小时。防止光和不冻结。gydF4y2Ba

稀释gydF4y2Ba

•计算所需的空间重组的解决方案需要得到适当的剂量根据病人的身体表面积。退出这个数量从瓶使用注射器(s)。从光保护。丢弃任何未使用的重组方案的瓶。gydF4y2Ba

•重组解决方案添加到一个输液容器与氯化钠9毫克/毫升(0.9%)解决方案注入,名义总量的50毫升。最终的浓度应在0.01和0.1毫克/毫升。从光保护。注入容器由聚氯乙烯(PVC) (di (2-ethylhexyl)邻苯二甲酸酯(DEHP)——或者non-DEHP-containing),聚烯烃(聚丙烯或聚乙烯),或乙烯醋酸乙烯酯(EVA)建议。gydF4y2Ba

•轻轻反输液容器混合稀释的解决方案。不动摇。gydF4y2Ba

•稀释溶液必须立即使用,储存在室温下(20°C-25°C),或在一个冰箱(2°8°C)。的最长时间调整到年底政府应≤8小时,≤4小时之间的调整和稀释。防止光和不冻结。gydF4y2Ba

政府gydF4y2Ba

•如果稀释溶液存储在冰箱(2°8°C),它必须允许平衡在室温(20°C-25°C)政府前大约1小时。gydF4y2Ba

•不需要稀释溶液的过滤。然而,如果稀释溶液过滤,种(PES)、聚偏二氟乙烯(PVDF),或亲水性聚砜(HPS)的过滤器是推荐。不要用尼龙制成的过滤器或混合纤维素酯(MCE)。gydF4y2Ba

•保护静脉输液袋使用紫外遮光罩(即从光。、琥珀、深棕色、或绿色袋输液期间或铝箔)。注入线不需要保护。gydF4y2Ba

•注入稀释溶液1小时50毫升/小时的速度在室温(20°C-25°C)。从光保护。注入线由PVC (DEHP或non-DEHP-containing)、聚烯烃(聚丙烯或聚乙烯),或聚丁二烯是推荐的。gydF4y2Ba

不要混合BESPONSA或与其他医药产品管理作为输液。gydF4y2Ba

表8显示了存储时间和条件调整,BESPONSA稀释和管理。gydF4y2Ba

处理gydF4y2Ba

BESPONSA仅供单使用。gydF4y2Ba

任何未使用的药用产品或废料都应该按照当地的要求处理。gydF4y2Ba

辉瑞欧洲马EEIGgydF4y2Ba

大道de la Plaine 17gydF4y2Ba

1050年布鲁塞尔gydF4y2Ba

比利时gydF4y2Ba

欧盟/ 1/17/1200/001gydF4y2Ba

第一个授权日期:2017年6月29日gydF4y2Ba

10/2020gydF4y2Ba

本药品详细信息可以在欧洲药品局的网站http://www.ema.europa.eu。manbetx登录网页gydF4y2Ba

裁判:10 _0 BSgydF4y2Ba