此信息适用于健康专业人士使用

1.药品名称

Adempas®0.5mg薄膜涂层片剂

Adempas®1毫克薄膜包衣片

Adempas®1.5 mg薄膜包衣片

Adempas®2mg薄膜-涂层片剂

Adempas®2.5mg薄膜涂层片剂

2.定性和定量组成

Adempas 0.5 mg薄膜涂层片剂

每种薄膜涂层片含有0.5mg的Riociguat。

Adempas 1 mg膜涂层片剂

每种薄膜涂层片含有1毫克Riociguat。

Adempas 1.5 mg薄膜涂层片剂

每种薄膜涂层片含有1.5毫克Riociguat。

Adempas 2 mg薄膜涂层片剂

每种薄膜涂层片含有2毫克Riociguat。

Adempas 2.5 mg薄膜涂层片剂

每种薄膜涂层片剂含有2.5毫克Riociguat。

具有已知效果的赋形剂

Adempas 0.5 mg薄膜涂层片剂

每种0.5mg膜涂层片剂含有37.8mg乳糖(作为一水合物)。

Adempas 1 mg膜涂层片剂

每种1mg膜涂膜片含有37.2mg乳糖(作为一水合物)。

Adempas 1.5 mg薄膜涂层片剂

每种1.5mg薄膜涂膜片含有36.8mg乳糖(作为一水合物)。

Adempas 2 mg薄膜涂层片剂

每种2mg涂膜片含有36.3mg乳糖(作为一水合物)。

Adempas 2.5 mg薄膜涂层片剂

每种2.5mg薄膜涂膜片含有35.8mg乳糖(作为一水合物)。

有关辅料的完整列表,请参见第6.1节。

3.药物形式

薄膜涂层片剂(平板电脑)。

0.5 mg平板电脑:6毫米的白色圆形双凸片,一面标着拜耳十字,另一面标着0.5和一个“R”。

1毫克平板电脑:淡黄色,圆形,双凸片2片,6毫米,标有拜耳十字架,另一侧有1个,一个“r”。

1.5毫克平板电脑:黄色橙色,圆形,6毫安的平板电脑,标有拜耳十字架,另一侧和“r”和“r”。

2毫克的平板电脑:浅橙色,圆形,双凸片,6毫米,一边标着拜耳十字,另一边标着2和一个“R”。

2.5毫克平板电脑:红橙色,圆形,6毫安的平板电脑,标有拜耳十字架,一侧和2.5和另一侧的“R”。

4.临床详情
4.1治疗迹象

慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)

Adempas适用于WHO功能分级(FC) II至III的成人患者的治疗

•无法操作的cteph,

•手术治疗后持续或复发的CTEPH,

提高运动能力(见第5.1节)。

肺动脉高压(PAH)

作为单药治疗或与内皮素受体拮抗剂组合的Adempas被指出,用于治疗成人患者肺动脉高压(PAH)与世卫组织功能级(FC)II至III提高运动能力。

在PAH人群中已显示出疗效,包括特发性或遗传性PAH或PAH与结缔组织疾病相关的病因(见5.1节)。

4.2机理和管理方法

只能通过治疗CTEPH或PAH的医生启动和监测治疗。

病理学

剂量滴定

推荐的起始剂量每日三次为1毫克,持续2周。平板电脑应每天三次约6至8小时(参见第5.2节)。

剂量应每天每天三次增加0.5毫克,每两周每天三次,每天三次为2.5毫克,如果收缩压≥95mmHg,患者没有迹象或低血压症状。在一些PAH患者中,可以在每天三次为1.5毫克的剂量达到6分钟步行距离(6MWD)的足够反应(参见第5.1节)。如果收缩压低于95mmHg,则应保持剂量,只要患者没有显示出脓肿的任何迹象或症状。如果在上滴定相期间的任何时间减少95mmHg,患者显示出低血压的迹象或症状,则每天3次时应减少0.5mg的目前剂量。

维护剂量

除非发生迹象和症状,否则应保持所建立的个体剂量。每日最大每日剂量为7.5mg,每日2.5毫克3次。如果错过了剂量,则应在计划中继续使用下一剂量进行治疗。

如果不耐受,应随时考虑剂量降低。

食物

平板电脑通常可以用或没有食物服用。对于易于低血压的患者,作为预防措施,由于禁食中的速度增加了急性血浆的峰值等离子体水平增加,因此不推荐在禁食中的峰值血浆水平增加(参见第5.2节)。

治疗中断

在需要中断3天或更长时间的情况下,应每天三次重新启动治疗2周,并继续如上所述的剂量滴定法。

磷酸二酯酶-5(PDE5)抑制剂和Riociguat之间的转换

必须在给予Riociguat之前至少24小时停止西地那非。

在给予Riociguat之前,塔达拉非岛必须至少停产。

在给予PDE5抑制剂之前,Riociguat必须至少在24小时内停药。

建议在任何过渡之后监测低血压的体征和症状(见第4.3、4.5和5.1节)。

特殊人口

治疗开始时的个体剂量滴定允许将剂量调节到患者需求。

上了年纪的

老年患者(65岁或以上)发生低血压的风险较高,因此在个体剂量滴定时应特别注意(见5.2节)。

肝障碍

尚未研究具有严重肝损伤(儿童PUGH C)的患者,因此在这些患者中使用Adempas(参见第4.3节)。中度肝损伤(儿童PUGH B)的患者表现出更高的这种药品暴露(参见第5.2节)。应在个体剂量滴定期间服用特别的护理。

肾功能损害

严重肾功能损害患者(肌酐清除率<30 mL/min)的数据有限,没有透析患者的数据。因此,不建议在这些患者中使用Adempas(见4.4节)。

温和和中度肾损伤(肌酐清除<80-30ml / min)的患者显示出对该药品的接触较高(参见第5.2节)。肾脏损伤患者有更高的低血压风险,因此应在个体剂量滴定期间进行特别关注。

患者在稳定剂量的强多途径CYP / p-糖蛋白(P-GP)和乳腺癌抗性蛋白(BCRP)抑制剂

When initiating Adempas in patients on stable doses of strong multi pathway CYP and P-gp/BCRP inhibitors, such as azole antimycotics (e.g. ketoconazole, posaconazole, itraconazole) or HIV protease inhibitors (e.g. ritonavir), consider a starting dose of 0.5 mg, three times a day to mitigate the risk of hypotension. Monitor for signs and symptoms of hypotension on initiation and on treatment. Consider a dose reduction for patients on Adempas doses higher than or equal to 1.0 mg if the patient develops signs or symptoms of hypotension (see sections 4.4 and 4.5).

儿科人口

Riociguat在18岁以下儿童和青少年的安全性和有效性尚未建立。没有临床数据。非临床数据显示对生长骨骼的不良影响(参见第5.3节)。直到更多关于这些发现的含义所知,应该避免使用丽脂菌菊酯和生长青少年的使用。

吸烟者

由于较低反应的风险,应建议当前吸烟者应建议戒烟。与非吸烟者相比,吸烟者中Riociguat的血浆浓度降低。在治疗期间吸烟或开始吸烟的患者中可能需要剂量增加到每日2.5毫克的最大剂量为2.5毫克的每日3倍(见4.5和5.2节)。

在戒烟的患者中可能需要剂量减少。

管理方法

口头使用。

粉碎的片剂

对于无法吞咽整片的患者,可以在使用前立即将Adempas片剂与水或软食(如苹果酱)混合,并口服给药(参见第5.2节)。

4.3禁忌症

- 使用PDE5抑制剂(如西地那非,塔达拉非,Vardenafil)共同施用(参见4.2和4.5节)。

- 严重的肝障碍(儿童PUGH C)。

- 对活性物质的超敏感性或第6.1节中列出的任何赋形剂。

- 怀孕(参见第4.4节; 4.5和4.6)。

- 以任何形式用硝酸盐或一氧化氮供体(如亚硝酸盐)共同施用,包括称为“散热器”(参见第4.5节)的娱乐药物。

- 治疗引发患者收缩压<95mm Hg。

- 患有特发性间质肺炎(pH-IIP)的肺动脉高压患者(见第5.1节)

4.4特殊警告和使用预防措施

在肺动脉高血压中,患有Riociguat的研究主要以与特发性或遗传性PAH和与结缔组织疾病相关的遗传性PAH和PAH相关的形式进行。不推荐使用其他形式的PAH中的RIOCIGUAT(参见第5.1节)。

在慢性血栓栓塞肺动脉高血压中,肺子宫切除术是选择的选择,因为它是一个可能的治疗方法。根据标准的医疗实践,应在用Riociguat治疗之前进行可操作性的专家评估。

肺静脉闭塞病

肺血管扩张剂可能显着恶化肺部闭塞性疾病(PVOD)的患者的心血管状态。因此,不推荐给这些患者的Riociguat施用。如果发生肺水肿的迹象,应考虑相关PVOD的可能性,并应停止与Riociguat的治疗。

呼吸道流血

在肺动脉高压患者中,呼吸道流出的可能性增加,特别是接受抗凝治疗的患者。建议仔细监测患者患有常见医疗实践的患者。

在用Riociguat治疗下,特别是在存在危险因素的情况下,可能进一步增加严重和致命的呼吸道流出的风险,例如最近的严重血液衰减,包括支气管动脉栓塞的那些。在患有严重血液睡眠的患者或先前经过支气管动脉栓塞的患者中,应避免riociguat。在呼吸道出血的情况下,前所不应的是经常评估治疗延续的益处风险。

2.4%(12/490)患者的严重出血发生,患有Riociguat的患者,而安慰剂患者的0/214岁。严重的血液睡眠于1%(5/490)患者服用Riociguat的患者,而20114患者进行安慰剂,其中包括一个致命结果的一个事件。严重的出血事件还包括2例阴道出血,2例患者,导管部位出血,每个患有阴道血肿,血液缺血和腹腔内出血。

低血压

Riociguat具有血管舒张性的特性,可能导致血压降低。在规定Riociguat之前,医生应仔细考虑是否有某些潜在条件的患者可能受到血管舒张效应的不利影响(例如,患者对抗高血压治疗或休息的低血压,低钙血症,严重的左心室流出梗阻或自主功能障碍)。

不得在95mmHg以下的收缩压患者中使用Riociguat(参见第4.3节)。超过65岁的患者处于高血压风险增加。因此,应在这些患者中施用Riociguat时谨慎行事。

肾功能损害

严重肾功能损害患者(肌酐清除率< 30 mL/min)的数据有限,透析患者没有相关数据,因此不建议这些患者使用riociguat。这些关键研究包括了轻度和中度肾功能损害的患者。在这些患者中,湿疹暴露量增加(见第5.2节)。这类患者发生低血压的风险较高,个别剂量滴定时应特别注意。

肝障碍

患有严重肝脏损伤(儿童PUGH C)的患者没有经验;Riociguat在这些患者中被禁止(参见第4.3节)。PK数据显示,中度肝损伤患者(儿童PUGH B)患者观察到更高的RIOCIGUAT暴露(见第5.2节)。应在个体剂量滴定期间服用特别的护理。

肝脏氨基转移酶升高的患者(> 3 x上限的正常(ULN)上限)或在开始治疗前升高直接胆红素(> 2×ULN),没有临床经验。在这些患者中不推荐riociguat。

怀孕/避孕

在怀孕期间,Adempas被禁止(见第4.3节)。因此,女性患者怀孕潜在风险必须使用有效的避孕方法。建议每月妊娠试验。

吸烟者

与非吸烟者相比,吸烟者中Riociguat的血浆浓度降低。在用Riociguat治疗期间开始或戒烟的患者可能需要调节剂量(参见第4.2和5.2节)。

伴随着其他药品

•The concomitant use of riociguat with strong multi pathway cytochrome P450 (CYP) and P-glycoprotein (P-gp) / breast cancer resistance protein (BCRP) inhibitors such as azole antimycotics (e.g. ketoconazole, posaconazole, itraconazole) or HIV protease inhibitors (e.g. ritonavir) results in a pronounced increase in riociguat exposure (see sections 4.5 and 5.2).

•在稳定剂量的强多通路CYP和P-GP / BCRP抑制剂上规定患者的Adempas之前,分别评估每位患者的益处风险。为了减轻低血压的风险,考虑对低血压症状和症状的剂量减少和监测(参见第4.2和4.5节)。

•在稳定剂量的Adempas患者中,不推荐强大的多途径CYP和P GP / BCRP抑制剂的开始,因为由于数据有限,不能给出剂量推荐。应考虑替代治疗方法。

•伴随着具有强大CYP1A1抑制剂的RIOCIGUAT,例如酪氨酸激酶抑制剂ERLOTINIB和强的P-糖蛋白(P-GP)/乳腺癌抗性蛋白(BCRP)抑制剂,例如免疫抑制剂环孢菌素A,可能增加Riociguat暴露(参见第4.5和5.2节)。这些药品应谨慎使用。应监测血压,并考虑RIOCIGUAT的剂量减少。

Adempas含有乳糖

患有半乳糖不耐受的遗传问题的患者,总乳糖酶缺乏或葡萄糖 - 半乳糖吸收不应服用这种药品。

Adempas含有钠

该药含有少于1mmol /莫西钠(23mg),即基本上是“无钠”。

4.5与其他药品的互动和其他形式的相互作用

药效学相互作用

硝酸盐

在临床研究中,最高剂量的Adempas(每日2.5毫克片剂)强调舌下硝基甘油(0.4mg)在摄入后4和8小时抑制血压降低效果。因此,以任何形式与硝酸盐或一氧化氮供体(如亚硝酸盐)共同施用,包括令人禁忌的娱乐药物,包括称为“罂粟鱼”的娱乐药物(见第4.3节)。

PDE5抑制剂

动物模型中的临床前研究表明,当Riociguat与西地那非或Vardenafil合并时,患有全身血压降低效果。随着剂量增加,在某些情况下观察到对全身血压的添加效果。

在7例PAH稳定西地那非治疗患者的探索性相互作用研究中(每日三次)单剂量的RIOCIGUAT(依次0.5mg和1mg)显示添加剂血液动力学效应。本研究未研究1毫克RIOCIGUAT以上的剂量。

在稳定西地那非治疗的18例PAH患者中进行12周的组合研究(每日三次,每日1.0mg至2.5毫克,每日1.0mg为2.5毫克)进行了单独的西地那非。在本研究的长期延长部分(非控制)中,伴随西地那非和丽皮瓜酸的使用主要是由于低血压而导致的高沟渠。没有证据表明在研究人群中的组合有利的临床效果。

伴随着使用PDE5抑制剂的Riociguat(例如西地那非,塔达拉非,Vardenafil)是禁忌的(参见4.2和4.3节)。

喘息是一个24周,不受控制的研究,以研究稳定PDE5抑制剂的61名成人PAH患者的PDE5抑制剂从PDE5抑制剂转换。所有患者均为III级和82%接受了内皮素受体拮抗剂(ERA)的背景治疗。对于从PDE5抑制剂转变为Riociguat,SildenaFil的中位治疗时间为1天和达拉非3天。总体而言,该研究中观察到的安全性曲线与在枢轴试验中观察到的相当,在过渡期间没有报告的严重不良事件。六名患者(10%)经历了至少一种临床恶化事件,其中2例死亡与研究药物无关。从基线的变化表明所选患者的有益效果,例如,6MWD(+ 31M),脑Natriuretic肽(NT-ProPNP)水平(-347pg / ml)和WHO / II / III / IV,%(2/52/46/0)的6MWD(NT-PROPNP)。,心脏指数(+0.3 l / min / m2)。

Warfarin / Phenprocoumon.

利奥瓜特和华法林的同时治疗没有改变抗凝血剂诱导的凝血酶原时间。riociguat与其他孜然素衍生物(如phenprocoumon)同时使用也不会改变凝血酶原时间。

证实了Riociguat与Cyp2C9衬底华法林之间的药代动力学相互作用体内

乙酰水杨酸

Riociguat没有增强由乙酰氨基甲酸引起的出血时间或影响人类中的血小板聚集。

其他物质对枇杷的影响

Riociguat的清除主要通过细胞色素p450介导的(CYP1A1、CYP3A4、CYP3A5、CYP2J2)氧化代谢,未改变的Riociguat通过胆汁/粪便直接排泄,未改变的Riociguat通过肾小球过滤从肾脏排泄。

与强多通路CYP和P-gp/BCRP抑制剂同时使用

高度活跃的抗逆转录病毒治疗(HAART)

体外,Abacavir,Rilpivirine,Efavirenz,Ritonavir,Cobicistat和Elvitegravir抑制了Cyp1a1和Riociguat的代谢,以Abacavir为最强的抑制剂。Cobicistat,Ritonavir,Atazanavir和Darunavir另外被归类为CYP3A抑制剂。此外,Ritonavir显示对P-GP的抑制作用。

在HIV患者的专用研究中,研究了在HIV患者的专用研究中研究了HAART(包括Abacavir,Atazanavir,Cobicistat,Darunavir,Doluthavir,Efavirenz,Lamivindine,Rilpivir,Ritonavir和Tenofovir)的影响。伴随的HAART组合导致RIOCIGUAT的平均AUC增加到约160%,平均增加的近似增加20%最大限度。在HIV患者中观察到单剂量0.5mg RIOCIGUAT的安全性曲线与HAART中使用的HIV药物的不同组合通常与其他患者群体相当。

如果患者服用稳定剂量的强多通路CYP(特别是CYP1A1和CYP3A4)和P-gp/BCRP抑制剂(如HAART中所含的),则可以考虑减少起始剂量,以减轻低血压风险。建议监测这些患者的低血压体征和症状(见第4.2和4.4节)。

抗真菌

在体外酮康唑是一种强CYP3A4和p -糖蛋白(P-gp)抑制剂,已被证明是一种多途径CYP和P-gp/乳腺癌耐药蛋白(BCRP)抑制剂,可抑制水龙的代谢和排泄(见5.2节)。同时给予每日一次的400 mg酮康唑可导致riociguat平均AUC增加150%(范围高达370%),平均C增加46%最大限度。终端半衰期从7.3增加到9.2小时,总体间隙从6.1降至2.4升/小时。

当在稳定的多通路CYP(特别是CYP1A1和CYP3A4)和P-GP / BCRP抑制剂中,在患者启动时,减轻Adempas的风险。酮康唑,posaconazole或伊丙酮考虑一种减少的起始剂量。建议监测这些患者的低血压体征和症状(见第4.2和4.4节)。

伴随其他CYP和P-GP / BCRP抑制剂

应小心使用强烈抑制P-GP / BCRP,如免疫抑制环孢菌素A的药品(参见第4.4和5.2节)。

UDP-糖基糖基转移酶(UGT)1A1和1A9的抑制剂可能会增加RIOCIGUAT代谢物M1的暴露,这是药理活性的(药理学活动:1/10TH.到1/3rd.riociguat)。若要与这些物质共同给药,请遵循剂量滴定建议(见第4.2节)。

来自重组CYP同种型的研究在体外CYP1A1最有效地催化了riociguat的主要代谢产物的形成。酪氨酸激酶抑制剂类被鉴定为CYP1A1的有效抑制剂,厄洛替尼和吉非替尼表现出最高的抑制效价在体外。因此,抑制CYP1A1的药物-药物相互作用可能导致水痘暴露增加,特别是在吸烟者中(见第5.2节)。强CYP1A1抑制剂应谨慎使用(见第4.4节)。

与增加胃pH值的药品同时使用

Riociguat在中性pH与酸性介质上表现出降低的溶解度。药品的共同治疗增加上胃肠肠pH值可能导致口服生物利用度降低。

共施加氢氧化铝氢氧化铝/氢氧化镁,降低RIOCIGUAT平均AUC,达到34%,平均c最大限度56%(见第4.2节)。抗酸剂应至少服用至少2小时,或在Riociguat后1小时服用。

与CYP3A4诱导剂同时使用

据报道,波生坦是一种中度CYP3A4诱导物,可使PAH患者的riociguat稳态血浆浓度降低27%(见4.1和5.1节)。与波生坦联合给药应遵循剂量滴定的建议(见第4.2节)。

伴随着具有强大CYP3A4诱导剂的RIOCIGUAT(例如苯妥林,卡巴马西肽,苯甲脂酮或圣约翰麦芽汁)也可能导致RIOCIGUAT血浆浓度降低。对于强大的CYP3A4诱导剂的共同施用,请遵循剂量滴定的建议(参见第4.2节)。

吸烟

在香烟吸烟者中,Riociguat暴露减少了50-60%(参见第5.2节)。因此,建议患者戒烟(见第4.2节)。

Riociguat对其他物质的影响

Riociguat及其主要代谢物是CYP1A1的强抑制剂在体外。因此,不能排除通过cyp1a1介导的生物转化明显清除的临床相关药物-药物相互作用,如厄洛替尼或格拉司琼。

Riociguat及其主要代谢物不是主要CYP同种型的抑制剂或诱导剂(包括CYP 3A4)或转运蛋白(例如P-GP / BCRP)在体外在治疗血浆浓度。

在Adempas疗法期间,患者不得怀孕(参见第4.3节)。Riociguat(每天三次3次)对含有左旋肾上腺素和乙炔雌二醇的组合口服避孕药的血浆水平没有临床有意义的影响,当伴随到健康女性受试者时。基于这项研究,随着RIOCIGUAT不是任何相关代谢酶的诱导剂,也没有预期药代动力学相互作用,其他激素避孕药。

4.6生育,怀孕和哺乳期

生育潜力/避孕的妇女

育龄潜力的妇女必须在与Adempas治疗过程中使用有效避孕。

怀孕

在孕妇中使用Riociguat没有数据。动物的研究表明,生殖毒性和胎盘转移(参见第5.3节)。因此,在怀孕期间,Adempas被禁忌(参见第4.3节)。建议每月妊娠试验。

母乳喂养

没有关于使用Riociguat在哺乳期妇女中的数据。来自动物的数据表明Riociguat被排出到牛奶中。由于在母乳喂养期间不应使用母乳喂养婴儿中严重不良反应的可能性。不能排除哺乳儿童的风险。在用这种药品处理过程中,应停止母乳喂养。

生育率

已经进行了对人类中的RIOCIGUAT的具体研究,以评估对生育的影响。在大鼠的繁殖毒性研究中,可以看到减少睾丸重量,但对生育率没有影响(参见第5.3节)。这种对人类的相关性是未知的。

4.7对驾驶和使用机器的能力的影响

Adempas对驾驶和使用机器的能力进行了适度的影响。据报道头晕可能会影响驾驶和使用机器的能力(参见第4.8节)。患者应该意识到它们在驾驶或使用机器之前如何对该药品作出反应。

4.8不良影响

安全配置文件摘要

ADEMPAS的安全性已在681次CTEPH和PAH患者的III期研究中进行评估,接受至少一剂RIOCIGUAT(参见第5.1节)。

大多数不良反应是由脉管系统或胃肠道的平滑肌细胞松弛引起的。

最常报道的不良反应是头痛、头晕、消化不良、周围水肿、恶心、腹泻和呕吐,发生在≥10%的接受Adempas治疗的患者(高达2.5 mg,每日3次)中。

严重的血缺血和肺动脉血汗,包括用Adempas治疗的CTEPH或PAH患者观察到患有致命结果的病例(参见第4.4节)。

addempas在CTEPH和PAH患者中的安全性似乎相似,因此从安慰剂对照的12周和16周临床研究中确定的不良反应汇总频率见下表(见表1)。

不良反应列表

使用Adempas报告的不良反应列于下表中由Meddra系统器官类和频率列出。频率定义为:非常常见(≥1/ 10),常见(≥1/ 100至<1/10),罕见(≥1/ 1,000至<1/100),罕见(≥1/ 10,000至<1 /1,000),非常罕见(<1 / 10,000),未知(无法从可用数据估计)。

表1:在第三阶段研究中与Adempas报告的不良反应

梅德拉

系统器官类

很常见

常见的

罕见

感染和侵袭

肠胃炎

血液和淋巴系统疾病

贫血(包括各自的实验室参数)

神经系统障碍

头晕,

头痛

心脏病疾病

心慌

血管疾病

低血压

呼吸,胸腔和纵隔障碍

血液术,

epistaxis,

鼻塞

肺出血*

胃肠道功能紊乱

消化不良,

腹泻,

恶心,

呕吐

胃炎,

胃肠道反流病,

吞咽困难,

胃肠道和腹痛,

便秘,

腹胀

一般疾病和管理现场条件

水肿外围

*在不受控制的长期扩展研究中据报道致命的肺血回血

报告疑似不良反应

报告药品授权后涉嫌不良反应很重要。它允许继续监测药品的福利/风险平衡。要求医疗保健专业人员通过黄牌计划报告任何疑似不良反应:www.mhra.gov.uk/yellowcard或在Google Play或Apple App Store中搜索万博2.0下载苹果MHRA黄牌。

4.9过量

报道了每天每天每天用9至25毫克Riociguat的过度过量,据报道在2至32天之间。不良反应与在较低剂量下看到的反应(参见第4.8节)。

如果过量,应根据需要采用标准的支持措施。

在明显低血压的情况下,可能需要积极的心血管支持。

基于高血浆蛋白质结合RIOCIGUAT预计不会透明。

5.药理学特性
5.1药效学特性

药物治疗组:抗高血压(肺动脉高压的抗高血压)

ATC代码:C02KX05

的作用机制

Riociguat是可溶性胍基环化酶(SGC)的刺激剂,心肺系统中的酶,氧化氮(NO)中的受体。当没有结合SGC时,酶催化信号传导分子循环鸟苷一单磷酸(CGMP)的合成。细胞内CGMP在调节影响血管间调,增殖,纤维化和炎症的过程中起重要作用。

肺动脉高压与内皮功能障碍有关,合成NO和NO-SGC-CGMP途径的刺激不足。

Riociguat有双重行动模式。它通过稳定NO-sGC结合使sGC对内源性NO敏感。Riociguat也能独立于NO直接刺激sGC。

Riociguat恢复了No-SGC-CGMP路径,并导致增加CGMP的产生。

药效学效应

Riociguat恢复No-SGC-CGMP途径,导致肺血管血管血管动力学的显着改善和运动能力的增加。

血药浓度与全身血管阻力、肺血管阻力、收缩压、心输出量等血流动力学参数有直接关系。

临床疗效和安全性

CTEPH患者的疗效

随机,双盲,多国,安慰剂控制,第三阶段研究(CHEST-1)于261名成年患者进行,肺结滴切除术后持续或持续或复发CTEPH(42%)或持久性或复发性CTEPH(豌豆; 28%)。在前8周内,基于患者的收缩压和低血压的征兆或症状对最佳个体剂量(每日0.5mg至2.5mg的迹象或症状进行一次滴定,然后维持8周。该研究的主要终点是在最后一次访问(第16周)的6分钟步行距离(6MWD)中,从基线调整的安慰剂调整后的变化。

在最后一次就诊时,接受利奥瓜特治疗的患者6MWD增加了46 m(95%置信区间(CI): 25 m至67 m;P <0.0001),与安慰剂相比。主要亚组评估结果一致(ITT分析,见表2)。

表2:滴灌对末次来访CHEST-1 6MWD的影响

整个患者人口

Riociguat

(n = 173)

安慰剂

(n = 88)

基线(M)

(SD)

342

[82]

356.

[75]

从基线(m)的平均变化

(SD)

39.

[79]

6

[84]

安慰剂调整差异(m)

95%可信区间,(假定值)

46.

25 ~ 67 [<0.0001]

FC III患者群体

Riociguat

(n = 107)

安慰剂

(n = 60)

基线(M)

(SD)

326

[81]

345

[73]

从基线(m)的平均变化

(SD)

38.

[75]

-17

[95]

安慰剂调整差异(m)

95%CI.

56.

29 - 83

FC II患者人口

Riociguat

(n = 55)

安慰剂

(n = 25)

基线(M)

(SD)

387.

[59]

386.

[64]

从基线(m)的平均变化

(SD)

45.

[82]

20.

[51]

安慰剂调整差异(m)

95%CI.

25.

-10到61.

不可操作的患者人口

Riociguat

(n = 121)

安慰剂

(n = 68)

基线(M)

(SD)

335

[83]

351.

[75]

从基线(m)的平均变化

(SD)

44.

[84]

8

[88]

安慰剂调整差异(m)

95%CI.

54.

29 - 79

pea后CTEPH患者群体

Riociguat

(n = 52)

安慰剂

(n = 20)

基线(M)

(SD)

360.

[78]

374.

[72]

从基线开始的平均变化(m) [SD]

27.

[68]

1.8

[73]

安慰剂调整差异(m)

95%CI.

27.

-10到63.

运动能力的改善伴随着多个临床相关次要终点的改善。这些发现与其他血流动力学参数的改善相一致。

表3:RIOCIGUAT在PVR,NT-PROPNP和最后一次访问中的职业阶级的影响

PVR.

Riociguat

(n = 151)

安慰剂

(n = 82)

基线(Dyn·S·CM5

(SD)

790.7

[431.6]

779.3.

[400.9]

从基线的平均变化(dyn·s·cm5

(SD)

-225.7

[247.5]

23.1.

[273.5]

安慰剂调整差异(DYN·S·CM5

95%可信区间,(假定值)

-246.4

-303.3至-189.5 [<0.0001]

nt-probnp.

Riociguat

(n = 150)

安慰剂

(n = 73)

基线(ng / L)

(SD)

1508.3.

[2337.8]

1705.8

[2567.2]

基线的平均变化(ng / l)[sd]

-290.7

[1716.9]

76.4

[1446.6]

安慰剂调整差异(ng / l)

95%可信区间,(假定值)

-444.0

-843.0至-45.0 [<0.0001]

更改谁的功能类

Riociguat

(n = 173)

安慰剂

(n = 87)

改善

57(32.9%)

13(14.9%)

稳定的

107(61.8%)

68例(78.2%)

恶化

9(5.2%)

6(6.9%)

假定值

0.0026

PVR =肺血管阻力

导致在治疗组(Riociguat个体剂量滴定(IDT)1.0-2.5mg,2.9%;安慰剂,2.3%)中发生不良事件。

长期治疗

开放标签扩展研究(CHEST-2)包括237名已完成CHEST-1的患者。在Chest-2中,所有患者每天都接受个性化的Riociguat剂量,每天三次高达2.5毫克。

从基线到第12周的6MWD的平均变化(最后观察到第12周)在胸部-2(胸胸28周龄)为前1.0-2.5 mg RIOCIGUAT集团的57米,43米在前安慰剂组中。6MWD的改善在胸部2年持续存在。从总体群体(n = 237)的基线的平均变化在6个月(n = 218),51米,9个月(n = 219),12个月(n = 209)和48米处24个月(n = 193)。

1年生存率的概率为97%,2年93%,3年89%。在1,2和3岁处基线时II级功能II级患者的存活分别为97%,94%和90%,以及世卫组织在基线时III的患者分别为97%,93%和88%。

肺动脉高压患者的疗效

随机,双盲,多国,安慰剂控制,III期研究(专利-1)是在443名成年患者PAH(RIOCIGUAT个体剂量滴定率为2.5毫克的3次:N = 254,安慰剂:N.= 126,Riociguat“封装”剂量滴定(CT),高达1.5mg(探索剂剂量臂,没有统计检测; n = 63))。患者均为治疗 - 天真(50%)或用时代(43%)或前列环素类似物(吸入(ILOPROST),口服(BeraProst)或皮下(Treprostinil); 7%)并被诊断出来,并且已被诊断出来患有特发性或遗传性PAH(63.4%),PAH与结缔组织疾病(25.1%)和先天性心脏病(7.9%)。

在前8周内,基于患者的收缩压和低血压的征兆或症状对最佳个体剂量的症状或症状(每日三次为2.5mg,每日0.5mg至2.5mg的症状)进行一次滴定,然后维持4周。该研究的主要终点是在最后一次访问(第12周)的6MWD中从基线安慰剂调整后的变化。

在最后一次访问中,与安慰剂相比,6MWD的6MWD中的6MWD增加(IDT)为36μm(95%Ci:20米至52米; P <0.0001)。治疗 - 耐药患者(n = 189)通过38米提高38米,预处理的患者(n = 191)逐36米(ITT分析,见表4)。进一步的探索性亚组分析显示,用ERAS(n = 167)预处理的患者(95%CI:5米至46米)的治疗效果显示,治疗效果为101米(95%CI:27米176米)与前列腺类类似物预处理的患者(n = 27)。

表4:RIOCIGUAT对最后一次访问中的6MWD的影响

整个患者人口

riociguat IDT.

(n = 254)

安慰剂

(n = 126)

Riociguat CT

(n = 63)

基线(M)

(SD)

361.

[68]

368.

[75]

363.

[67]

从基线(m)的平均变化

(SD)

30.

[66]

6

[86]

31.

[79]

安慰剂调整差异(m)

95%可信区间,(假定值)

36.

20至52 [<0.0001]

FC III患者

riociguat IDT.

(n = 140)

安慰剂

(n = 58)

Riociguat CT

(n = 39)

基线(M)

(SD)

338

[70]

347

[78]

351.

[68]

从基线(m)的平均变化

(SD)

31.

[64]

-27

[98]

29.

[94]

安慰剂调整差异(m)

95%CI.

58.

35到81

FC II患者

riociguat IDT.

(n = 108)

安慰剂

(n = 60)

Riociguat CT

(n = 19)

基线(M)

(SD)

392

[51]

393

[61]

378.

[64]

从基线(m)的平均变化

(SD)

29.

[69]

19.

[63]

43.

[50]

安慰剂调整差异(m)

95%CI.

10.

-11到31.

首次治疗的患者人群

riociguat IDT.

(n = 123)

安慰剂

(n = 66)

Riociguat CT

(n = 32)

基线(M)

(SD)

370.

[66]

360.

[80]

347

[72]

从基线(m)的平均变化

(SD)

32.

[74]

6

[88]

49.

[47]

安慰剂调整差异(m)

95%CI.

38.

14至62.

预处理的患者人群

riociguat IDT.

(n = 131)

安慰剂

(n = 60)

Riociguat CT

(n = 31)

基线(M)

(SD)

353.

[69]

376.

[68]

380.

[57]

从基线(m)的平均变化

(SD)

27.

[58]

5

[83]

12.

[100]

安慰剂调整差异(m)

95%CI.

36.

15到56.

运动能力的改善伴随着多个临床相关的次要终点的一致性改进。这些发现均按照额外血液动力学参数的改进(见表5)。

表5:RIOCIGUAT在最后一次访问中PVR和NT-PROPNP上的专利-1

PVR.

riociguat IDT.

(n = 232)

安慰剂

(n = 107)

Riociguat CT

(n = 58)

基线(Dyn·S·CM5

(SD)

791

[452.6]

834.1.

[476.7]

847.8

[548.2]

PVR基线的平均变化(Dyn·S·CM5

(SD)

-223

[260.1]

-8.9

[316.6]

-167.8.

[320.2]

安慰剂调整差异(DYN·S·CM5

95%可信区间,(假定值)

-225.7

-281.4至-170.1 [<0.0001]

nt-probnp.

riociguat IDT.

(n = 228)

安慰剂

(n = 106)

Riociguat CT

(n = 54)

基线(ng / L)

(SD)

1,026.7

[1,799.2]

1228年1。

[1,774.9]

1,189.7

[1,404.7]

从基线(ng / l)的平均变化

(SD)

-197.9

[1721.3]

232.4

[1011.1]

-471.5

[913.0]

安慰剂调整差异(ng / l)

95%可信区间,(假定值)

-431.8.

-781.5至-82.1 [<0.0001]

更改谁的功能类

riociguat IDT.

(n = 254)

安慰剂

(n = 125)

Riociguat CT

(n = 63)

改善

53(20.9%)

18 (14.4%)

15(23.8%)

稳定的

192(75.6%)

89(71.2%)

43(68.3%)

恶化

9(3.6%)

18 (14.4%)

5(7.9%)

假定值

0.0033

riociguat治疗的患者与安慰剂治疗的患者相比,临床恶化的时间明显延迟(p = 0.0046;分层log-rank检验)(见表6)。

表6:RIOCIGUAT在临床恶化事件中的影响

临床恶化事件

riociguat IDT.

(n = 254)

安慰剂

(n = 126)

Riociguat CT

(n = 63)

任何临床恶化的患者

3(1.2%)

8(6.3%)

2(3.2%)

死亡

2(0.8%)

3(2.4%)

1(1.6%)

由于pH值而住院治疗

1(0.4%)

4(3.2%)

0.

由于pH值,6MWD减少

1(0.4%)

2(1.6%)

1(1.6%)

由于pH值,功能阶级的持续恶化

0.

1(0.8%)

0.

开始新的pH治疗

1(0.4%)

5(4.0%)

1(1.6%)

用Riociguat治疗的患者显示出Borg CR 10呼吸困难评分的显着改善(从基线的平均变化(SD):Riociguat -0.4(2),安慰剂0.1(2); p = 0.0022)。

导致停止停药的不良事件较少发生在Riociguat治疗组中,而不是安慰剂组(Riociguat IDT 1.0-2.5mg,3.1%; Riociguat CT 1.6%;安慰剂,7.1%)。

长期治疗

开放标签扩展研究(专利-2)包括396名在截止日期完成专利1的患者。在专利2中,所有患者每天都接受个性化的RIODIGUAT剂量,每天3次高达2.5毫克。从基线到第12周(最后一次观察)在专利-2(专利-1 +专利-2的第12周之前的最后一次观察)的平均变化是前1.0-2.5 mg riociguat组的52米,45M在前安慰剂组和前5.0-1.5毫克Riociguat组中的52米。在专利-2的2年内,6MWD的改进持续存在。从总体种群(n = 396)的基线的平均变化在6个月(n = 366),52米,9个月(n = 354),50米,12个月(n = 351)和46米处24个月(n = 316)。

1年生存率为97%,2年生存率为93%,3年生存率为88%。WHO功能II类患者基线1年、2年和3年生存率分别为98%、96%和93%,WHO功能III类患者基线生存率分别为96%、91%和84%。

患有特发性间质肺炎的肺动脉高压患者(pH-IIP)

随机,双盲,安慰剂控制的期II研究(崛起-IIP)以评估患有特发性间质肺炎(pH-IIP)相关的症状肺动脉高血压患者的患者的疗效和安全性,早期终止终止患有利松泛酸治疗的患者死亡率和严重不良事件及缺乏疗效。更多患者服用RIOCIGUAT(11%对4%),在主阶段期间具有严重的不良事件(37%vs.3%)。在长期延期中,更多地从安慰剂组转换为Riociguat(21%)的患者比那些继续在Riociguat组(3%)的人死亡。

因此,RIOCIGUAT在肺动脉高压患者患者与特发性间质肺炎有关的患者(见第4.3节)。

儿科人口

欧洲药品管理局推迟了提交用manbetx登录网页Adempas在儿科人群的一个或多个亚群中治疗肺动脉高压的研究结果的义务。

有关儿科使用的信息,请参见第4.2节。

5.2药代动力学性质

吸收

Riociguat的绝对生物利用度高(94%)。Riociguat快速吸收,最大浓度(C最大限度)在平板电脑摄入后出现1-1.5小时。用食物减少riociguat act,c最大限度减少了35%。

生物利用度(AUC和C最大限度)与在苹果酱或水中悬浮在苹果酱或水中的碎片剂,与整个片剂相比,适用于口服(参见第4节)2)。

分配

在人体中的血浆蛋白结合高约95%,血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白是主要结合组分。分布的体积适中,稳态分布体积为约30升。

生物转化

由CYP1A1,CYP3A4,CYP3A5和CYP2J2催化的N-去甲基化是RIOCIGUAT的主要生物转化途径,导致其主要循环活性代谢物M-1(药理学活动:1/10TH.到1/3rd.RIOCIGUAT),其进一步代谢于药理学无效的N-葡糖醛酸酯。

CYP1A1催化Riociguat在肝脏和肺部的主要代谢物的形成,并且已知通过多环芳烃诱导,例如,其存在于香烟烟雾中。

消除

通过肾(33-45%)和胆道/粪便途径(48-59%)排出总Riociguat(母体化合物和代谢物)。大约4-19%的施用剂量通过肾脏排出不变的Riociguat。大约9-44%的施用剂量被发现是粪便中的不变的Riociguat。

基于在体外riociguat及其主要代谢产物是转运蛋白P-gp (p -糖蛋白)和BCRP(乳腺癌抵抗蛋白)的底物。riociguat全身清除率约为3-6 L/h,可列为低清除率药物。消除半衰期在健康受试者中约为7小时,在患者中约为12小时。

线性

RIOCIGUAT药代动力学从0.5至2.5mg线性。所有剂量过度暴露(AUC)的单独变异性(CV)约为60%。

特殊人口

性别

药代动力学数据显示,暴露于利奥瓜特的性别没有相关差异。

儿科人口

没有进行研究以调查儿科患者中Riociguat的药代动力学。

老人口

老年患者(65岁或以上)表现出比年轻患者更高的血浆浓度,而平均AUC值在老年人的程度上大约40%,主要是由于(明显)的总和肾脏间隙。

民族间差异

药代动力学数据显示没有相关的种族间差异。

不同的重量类别

药代动力学数据揭示了暴露于Riociguat的体重导致的相关差异。

肝障碍

在肝硬化的患者(非吸烟者)中,患有轻度肝脏损伤(归类为儿童PUGH A)RIOCIGUAT平均值与健康对照相比,AUC增加了35%,这在正常的内部变异性范围内。在肝硬化患者(非吸烟者)中,患有中度肝脏损伤(分类为COLL PUGH B),与健康对照相比,RIOCIGUAT的平均值AUC增加了51%。患有严重肝脏损伤的患者没有数据(被归类为儿童PUGH C)。

没有研究患有ALT> 3×ULN和胆红素> 2×ULN的患者(参见第4.4节)。

肾功能损害

总体而言,与具有正常肾功能的受试者相比,Riociguat的平均剂量和重量归零的rIociguat的肾脏曝光值较高。与健康受试者相比,肾脏损伤的受试者的主要代谢物的相应值较高。在非吸烟单体(肌酐清除80-50mL / min)中,中度(肌酐清除50-30ml / min)或严重(肌酐清除<30ml / min)肾损伤,Riociguat血浆浓度(AUC)分别增加了53%,139%或54%。

肌酐清除患者的数据<30ml / min是有限的,透析患者没有数据。

由于高血浆蛋白结合,Riociguat预计不会是透析的。

5.3临床前安全性数据

非临床数据没有基于对安全药理学的常规研究,单剂量毒性,光毒性,遗传毒性和致癌性的常规研究没有针对人类的特异性危害。

重复给药毒性研究中观察到的效应主要是由于瑞瓜特夸大的药理学活性(血流动力学和平滑肌放松效应)。

在生长,青少年和青少年大鼠中,观察到对骨形成的影响。在青少年大鼠中,改变由骨细胞骨的增稠和复发性和透析性的重塑和重塑,而在青少年大鼠中,观察到骨质量的总体增加。在成年大鼠中没有观察到这种效果。

在一项对大鼠的生育能力的研究中,在全身暴露于大约是人类暴露的7倍的环境下,出现了睾丸重量的下降,但没有发现对雄性和雌性生育能力的影响。观察到中度通过胎盘屏障。对大鼠和家兔的发育毒性研究显示了水痘的生殖毒性。在大鼠中,观察到心脏畸形率的增加以及妊娠率的降低,这是由于母亲全身暴露约为人类暴露的7倍(每天3次,每次2.5 mg)的早期吸收所致。在家兔中,从全身暴露约为人类暴露的3倍(每日3次,每次2.5 mg)开始,观察到流产和胎儿毒性。

6.制药细节
6.1赋形剂列表

平板电脑核心:

纤维素微晶

crospovidone(b型)

Hypromellose 5 CP

硬脂酸镁

乳糖单水合物

钠laurilsulfate

薄膜外套:

羟丙基纤维素

Hypromellose 3 CP

丙二醇(E 1520)

二氧化钛(E 171)

氧化铁黄(E 172)

(只含1毫克、1.5毫克、2毫克及2.5毫克药片)

氧化铁红色(E 172)

(只含2毫克及2.5毫克片剂)

6.2不兼容

不适用。

6.3保质期

3年

6.4储存特别注意事项

该药品不需要任何特殊的储存条件。

6.5容器的性质和内容

PP /铝箔泡罩。

包装尺寸:42,84,90或294薄膜涂膜片。

并不是所有的包装尺寸都可以上市销售。

6.6特殊处置预防措施及其他处理

任何未使用的药品或废料应按照当地要求处理。

7.市场营销授权持有者

拜耳架

51368 leverkusen.

德国

8.市场营销授权数量(s)

Adempas 0.5 mg薄膜涂层片剂

EU / 1/13/907 / 001

EU / 1/13/907 / 002

EU / 1/13/907 / 003

EU / 1/13/907 / 016

Adempas 1 mg膜涂层片剂

EU / 1/13/907 / 004

EU / 1/13 / 907/005

EU / 1/13/907 / 006

EU / 1/13/907 / 017

Adempas 1.5 mg薄膜涂层片剂

EU / 1/13/907 / 007

EU / 1/13/907 / 008

EU / 1/13/907 / 009

EU / 1/13/907 / 018

Adempas 2 mg薄膜涂层片剂

EU / 1/13/907 / 010

EU / 1/13/907 / 011

EU / 1/13/907 / 012

EU / 1/13/907 / 019

Adempas 2.5 mg薄膜涂层片剂

EU / 1/13/907 / 013

EU / 1/13/907 / 014

EU / 1/13/907 / 015

EU / 1/13/907 / 020

9.首次授权/续签的日期

首次授权日期:2014年3月27日

最新续约日期:2019年1月18日

10.订正案文的日期

2019年2月28日

欧洲药物局网站http://www.ema.europa.eu提供有关此药品的详细信息。manbetx登录网页

spc.adp.19.uk.6853-II-0028