Bavencio注入20毫克/毫升集中解决方案

Bavencio注入20毫克/毫升集中解决方案

每毫升avelumab集中包含20毫克。

1瓶10毫升含有200毫克的avelumab。

Avelumab是人类单克隆抗体针对IgG1免疫调节细胞表面配体蛋白PD-L1和生产在中国仓鼠卵巢细胞DNA重组技术。

辅料的完整列表,请参见6.1节。

集中的解决方案注入(无菌集中)。

清晰,无色略黄的解决方案。溶液的pH值在5.0到5.6之间,同渗重摩在285和350 mOsm /公斤。

Bavencio表示作为单一疗法治疗的成年患者转移默克尔细胞癌(MCC)。

Bavencio表示作为单药治疗成人患者的一线维持治疗局部晚期或转移性移行细胞癌(UC)无进展后以铂为基础的化疗。

Bavencio结合axitinib表示成年的一线治疗晚期肾细胞癌(RCC)患者(见5.1节)。

治疗应该发起,由医生在治疗癌症的经历。

剂量学

Bavencio作为单一疗法的推荐剂量800毫克注射静脉注射超过60分钟每2周。

管理Bavencio应该继续根据建议的时间表,直到疾病进展或不可接受的毒性。

Bavencio结合axitinib的推荐剂量800毫克注射静脉注射超过60分钟每2周,axitinib 5毫克口服每天两次(12小时)有或没有食物,直到疾病进展或不可接受的毒性。

axitinib的剂量学上的信息,请参阅axitinib产品信息。

术前用药法

患者必须premedicated扑热息痛的抗组胺剂和前前4的Bavencio注资。如果第四输液完成没有输注相关的反应,为随后的剂量应术前用药法医生的自由裁量权。

治疗修改

不推荐剂量的增加或减少。剂量可能需要推迟或停止基于个人安全和耐受性;见表1所示。

详细的指导方针管理的几种不良反应是在4.4节描述。

表1:Bavencio扣缴或停止使用指南

*毒性分级/国家癌症研究所共同术语标准不良事件版本4.0 (NCI-CTCAE v4.03)

治疗时修改Bavencio与axitinib结合使用

如果ALT和AST≥3次ULN但< ULN 5倍或总胆红素≥1.5倍ULN但< 3乘以ULN, Bavencio和axitinib应被扣留,直到这些不良反应恢复成绩0 - 1。如果长期(大于5天),皮质类固醇疗法与强的松或等效锥度应考虑。重新与Bavencio axitinib或顺序重新Bavencio和axitinib恢复后应考虑。根据axitinib剂量减少产品信息应该考虑如果重新axitinib。

如果ALT和AST≥5次ULN或> 3次ULN并发总胆红素≥2次ULN或总胆红素ULN≥3次,Bavencio和axitinib应该永久停止和皮质类固醇治疗应考虑。

剂量与Bavencio使用时axitinib修改建议

当Bavencio管理结合axitinib,请参阅axitinib产品信息为axitinib推荐剂量的修改。

特殊人群

上了年纪的

老年患者无需调整剂量(≥65岁)(见章节5.1和5.2)。

儿科人口

在儿童和青少年的安全性和有效性Bavencio低于18岁尚未建立。

肾功能损害

不需要剂量调整患者轻度或中度肾功能损害(见5.2节)。有数据严重肾功能损害患者的剂量不足的建议。

肝损伤

不需要调整剂量对轻微肝损伤患者(见5.2节)。有足够的数据对中度或重度肝损伤患者的剂量的建议。

的管理方法

Bavencio仅供静脉输液。它不能作为静脉推或喷丸进行管理。

Bavencio必须稀释用氯化钠9毫克/毫升(0.9%)解决方案注射或氯化钠4.5毫克/毫升注射(0.45%)解决方案。它是在60分钟作为静脉输液管理使用无菌,热原、低蛋白绑定0.2微米内联或附加过滤器。

指令的准备和管理药品,见6.6节。

超敏反应的活性物质或任何辅料6.1节中列出。

可追溯性

为了提高生物医药产品的可追溯性,管理产品的名称和批号应清楚地记录下来。

输注相关反应

输注相关反应,这可能是严重的,在病人接受avelumab已报告(见4.8节)。

应监测患者输注相关反应的体征和症状包括发热、发冷、冲洗、低血压、呼吸困难、气喘、背痛、腹痛、荨麻疹。

3级或4级输注相关反应,注入应该停下来avelumab应该永久停止(见4.2节)。

1级输注相关反应,输液速度应放慢50%当前注入。2级患者输注相关反应输液应暂时停止,直到1级或解决,然后注入将重新启动缓慢输注率50%(见4.2节)。

以防复发1级或2级输注相关的反应,病人可能继续得到avelumab密切监测下,经过适当的注入速度修改和术前用药法对乙酰氨基酚和抗组胺剂(见4.2节)。

在临床试验中,98.6%(433/439)的患者输注相关反应有一个第一次输注相关反应在第一次4注入其中2.7%(12/439)≥3年级。在剩下的1.4%(6/439)的患者,输注相关反应发生后,首先是4注入和1级或2级。

免疫相关的不良反应

大多数的几种不良反应与avelumab可逆和管理avelumab临时或永久停用,皮质类固醇和/或支持性护理管理工作。

因涉嫌的几种不良反应,适当的评价应该执行确认病因学或排除其他原因。根据不良反应的严重程度,avelumab应该保留和糖皮质激素。如果使用糖皮质激素治疗的不良反应,锥形至少1个月的时间应该发起改进。

的患者,无法控制的几种不良反应与皮质类固醇的使用,管理其他系统性免疫抑制剂可能被考虑。

几种肺炎

几种肺炎发生在avelumab患者。一个致命的案例报道在患者接受avelumab(见4.8节)。

应监测患者的体征和症状的几种肺炎和原因除了几种肺炎应排除。疑似肺炎应与放射影像学证实。

糖皮质激素应该管理等级≥2事件(初始剂量的1 - 2毫克/公斤/天强的松或同等学历,其次是一种锥形类固醇)。

Avelumab应保留2级的几种肺炎决议之前,和永久停止三年级,4级或2级的几种肺炎复发(见4.2节)。

几种肝炎

几种肝炎患者发生在avelumab。两个死亡病例已报告在患者接受avelumab(见4.8节)。

患者应监测肝功能的变化和其他几种肝炎的症状和原因比几种肝炎应排除。

糖皮质激素应该管理等级≥2事件(初始剂量1 - 2毫克/公斤/天强的松或同等学历,其次是一种锥形类固醇)。

Avelumab应保留2级的几种肝炎直到分辨率和永久停止3级或4级的几种肝炎(见4.2节)。

几种结肠炎

几种结肠炎据报道在患者接受avelumab(见4.8节)。

应监测患者的体征和症状的几种结肠炎和几种结肠炎以外的原因应该被排除。糖皮质激素应该管理等级≥2事件(初始剂量的1 - 2毫克/公斤/天强的松或同等后跟一个皮质类固醇锥形)。

Avelumab应该保留二年级或三年级的几种结肠炎决议之前,和永久停止4级或复发性三年级的几种结肠炎(见4.2节)。

几种胰腺炎

接收avelumab几种胰腺炎患者据报道。两个死亡病例已报告在患者接受avelumab结合axitinib(见4.8节)。

病人应该被监视的几种胰腺炎的症状和体征。在有症状的患者中,获得胃肠病学磋商和实验室调查(包括成像),以确保适当措施在早期阶段的起始。糖皮质激素应管理的几种胰腺炎(初始剂量的1 - 2毫克/公斤/天强的松或同等后跟一个皮质类固醇锥形)。

Avelumab应该保留在发生怀疑的几种胰腺炎。Avelumab应该永久停止如果几种胰腺炎被证实(见4.2节)。

几种心肌炎

接收avelumab几种心肌炎患者据报道。两个死亡病例已报告在患者接受avelumab结合axitinib(见4.8节)。

病人应该被监视的几种心肌炎的症状和体征。在有症状的患者中,获得cardiologic磋商和实验室调查,以确保适当措施在早期阶段的起始。糖皮质激素应管理的几种心肌炎(初始剂量的1 - 2毫克/公斤/天强的松或同等后跟一个皮质类固醇锥形)。如果在24小时内没有改善皮质类固醇,额外的免疫抑制(如霉酚酸,英夫利昔单抗,anti-thymocyte球蛋白)应该考虑。

Avelumab应该保留在发生怀疑的几种心肌炎。Avelumab应该永久停止如果几种心肌炎被证实(见4.2节)。

几种内分泌病

几种甲状腺疾病,免疫细胞肾上腺机能不全,1型糖尿病患者已报告接收avelumab(见4.8节)。应监测患者内分泌病的临床症状和体征。Avelumab应该保留3级或4级内分泌病直到决议(见4.2节)。

甲状腺疾病(甲状腺功能减退或甲状腺机能亢进)

甲状腺疾病治疗期间随时可能发生(见4.8节)。

患者应监测甲状腺功能的变化(在开始治疗,治疗期间定期,并指出基于临床评价)和甲状腺疾病的临床症状和体征。甲状腺功能减退应该管理替代治疗甲状腺机能亢进和甲状腺药用产品。

Avelumab应该为3级或4级保留甲状腺疾病(见4.2节)。

肾上腺机能不全

应监测患者的体征和症状在治疗期间和治疗后肾上腺机能不全。糖皮质激素应(1 - 2毫克/公斤/天强的松静脉注射或口服等效)等级≥3肾上腺机能不全,后跟一个锥形直到剂量小于或等于10毫克/天。

Avelumab应该保留3级或4级肾上腺机能不全症状(见4.2节)。

1型糖尿病

Avelumab会导致1型糖尿病,包括糖尿病酮症酸中毒(见4.8节)。

应监测患者高血糖症或其它体征和症状的糖尿病。启动用胰岛素治疗1型糖尿病。Avelumab应该保留和anti-hyperglycaemics等级≥3高血糖症患者应该管理。avelumab治疗时应恢复代谢控制实现胰岛素替代疗法。

几种肾炎和肾功能障碍

Avelumab可引起免疫相关肾炎(见4.8节)。

患者应监测血清肌酐升高前和定期治疗。糖皮质激素(初始剂量的1 - 2毫克/公斤/天强的松或等价,后跟一个皮质类固醇锥度)应该管理等级≥2肾炎。Avelumab应该保留二年级或三年级肾炎直到解决≤1级和4级肾炎永久停止。

其他的几种不良反应

其他临床重要的免疫相关的不良反应报道在不到1%的患者:肌炎,垂体机能减退,葡萄膜炎,重症肌无力,肌无力的症状,膀胱炎noninfective,格林-巴利综合征(见4.8节)。

因涉嫌的几种不良反应,确保足够的评估确认病因学或排除其他原因。根据不良反应的严重程度,avelumab应该保留和糖皮质激素进行管理。Avelumab应该恢复时的几种不良反应皮质类固醇锥度后回到1级或更少。Avelumab应该永久停止任何三年级的几种不良反应和反复4级的几种不良反应(见4.2节)。

肝毒性(结合axitinib)

肝毒性发生在患者avelumab结合axitinib比预期更高的频率、3年级4 ALT和AST升高而独自avelumab(见4.8节)。

病人应该被更频繁地监测肝功能的变化和症状比当avelumab作为单一疗法。

Avelumab应保留2级肝毒性,直到分辨率和永久停止为3级或4级肝毒性。糖皮质激素应考虑等级≥2事件(见4.2节)。

患者排除在临床研究

下列条件的患者被排除在临床试验:活跃的中枢神经系统(CNS)转移;积极的或自身免疫性疾病史;其他恶性肿瘤在过去5年的历史;器官移植;条件需要免疫抑制治疗或积极感染艾滋病毒、乙型肝炎或C。

钠含量

这个药品包含小于1更易与钠每剂(23毫克),即“钠”。

没有进行互动研究avelumab。

Avelumab主要是通过分解代谢途径,因此,预计不会Avelumab将与其他药品药代动力学的药物之间的相互反应。

妇女的生育潜力/避孕

妇女的生育潜力应该建议接收avelumab时避免怀孕,应该使用有效的避孕治疗期间avelumab和至少1个月后avelumab最后的剂量。

怀孕

没有或有限的数据中使用avelumab孕妇。

动物繁殖与avelumab研究尚未进行。然而,在怀孕小鼠模型,封锁PD-L1信号可以扰乱宽容到胎儿,导致胎儿增加损失(见5.3节)。这些结果表明潜在的风险,根据其作用机制,政府的avelumab怀孕期间可能导致胎儿的损害,包括增加流产或死胎。

人类IgG1免疫球蛋白穿过胎盘屏障。因此,avelumab有潜力成为传播的母亲正在发育的胎儿。怀孕期间不建议使用avelumab除非女人的临床状况与avelumab需要治疗。

母乳喂养

还不知道avelumab母乳分泌。因为众所周知,抗体可以分泌母乳,新生儿和婴儿的风险不能被排除在外。

哺乳妇女应建议不要母乳喂养期间治疗和至少1个月之后最后剂量由于潜在的严重不良反应在母乳喂养的婴儿。

生育能力

avelumab在男性和女性的生育能力的影响是未知的。

尽管研究评价avelumab对生育的影响尚未进行,没有显著的影响在女性生殖器官猴子基于月和3个月repeat-dose毒性研究(见5.3节)。

Avelumab微不足道的影响驾驶和使用机器的能力。疲劳后据报道政府avelumab(见4.8节)。应该建议患者使用要谨慎驾驶或操作机械,直到他们确信avelumab并不影响他们。

总结的安全性

Avelumab与免疫相关的不良反应相关。其中大部分,包括严重的反应,解决后开始适当的药物治疗或撤回avelumab(参见下面的“选择的不良反应的描述”)。

最常见的不良反应与avelumab疲劳(30.0%)、呕吐(23.6%)、腹泻(18.5%)、便秘(18.1%)、食欲下降(17.6%)、输注相关反应(15.9%)、呕吐(15.6%)、和体重下降(14.5%)。

最常见的分数≥3不良反应贫血(5.6%)、高血压(3.9%)、hyponatraemia(3.6%)、呼吸困难(3.5%),和腹痛(2.6%)。严重的不良反应的几种不良反应和输注相关的反应(见4.4节)。

列表列出的不良反应

avelumab作为单一疗法的安全一直是在2082年评估固体肿瘤患者包括转移性MCC或局部晚期或转移性加州大学接收10毫克/公斤每2周的avelumab临床研究(见表2)。

这些反应是由系统器官类和频率。频率被定义为:很常见(≥1/10);常见的(≥1/100 < 1/10);不常见的变换(≥< 1/100);罕见(≥1/10,000到<变换);非常罕见的(< 1/10,000)。在每个频率分组、不良反应的顺序提出了减少严重性。

表2:在患者不良反应avelumab作为单一疗法

^*基于医疗评估的几种不良反应

^__不良反应发生在大约4000病人暴露于avelumab单一疗法以外的集中分析。

^§反应只能从研究观察到EMR 100070 - 003 (B)部分数据截止后的集中分析,因此频率估计

肾细胞癌

总结的安全性

avelumab结合axitinib已经安全的评估在489年晚期RCC患者接受10毫克/公斤avelumab每2周,axitinib 5毫克口服每天两次在两个临床研究。

在这个病人,最常见的不良反应是腹泻(62.8%)、高血压(49.3%)、疲劳(42.9%)、恶心(33.5%)、言语障碍(32.7%)、食欲下降(26.0%),甲状腺功能减退(25.2%)、咳嗽(23.7%)、头痛(21.3%)、呼吸困难(20.9%),和关节痛(20.9%)。

列表列出的不良反应

不良反应报告489年先进的碾压混凝土在两个临床研究治疗患者avelumab结合axitinib展示在表3。

这些反应是由系统器官类和频率。频率被定义为:很常见(≥1/10);常见的(≥1/100 < 1/10);不常见的变换(≥< 1/100);罕见(≥1/10,000到<变换);非常罕见的(< 1/10,000)。在每个频率分组、不良反应的顺序提出了减少严重性。

表3:不良反应患者在avelumab结合axitinib B9991002和B9991003在临床研究

描述选择的不良反应

数据的几种不良反应avelumab作为单一疗法是基于2082例,包括1650例患者在第一阶段研究emr100070 - 001固体肿瘤,88名患者在研究emr100070 MCC - 003,和344名患者在研究B9991001加州大学,在结合axitinib avelumab是基于489名患者在研究B9991002和B9991003 RCC(见5.1节)。

管理指南4.4节中描述的这些不良反应。

几种肺炎

在avelumab作为单一疗法,患者1.3%(28/2,082)发达的几种肺炎的患者。这些患者中,有1(少于0.1%)患者致命结果,1(少于0.1%)患者4年级,6例(0.3%)患者三年级的几种肺炎。

几种肺炎的发病时间中位数是2.5个月(范围:3天到13.8个月)。平均持续时间为8.1周(范围:4天超过4.9个月)。

Avelumab停止在0.4%(9/2,082)由于几种肺炎的患者。所有28的几种肺炎患者治疗皮质类固醇和21 28(75%)的患者采用大剂量皮质激素治疗的中值9天(范围:1天至2.3个月)。几种肺炎解决在18(64.3%)的28个病人数据截止的时候。

在结合axitinib avelumab患者中,0.6%(3/489)的患者发展的几种肺炎。这些病人,没有一个有经验的几种肺炎年级≥3。

几种肺炎的发病时间中位数是3.7个月(范围:2.7个月到8.6个月)。平均持续时间为2.6个月(范围:3.3周,超过7.9个月)。

几种肺炎没有avelumab导致停药的病人。3几种肺炎患者采用大剂量皮质激素治疗的平均3.3个月至22.3个月(范围:3周)。几种肺炎解决2 3例(66.7%)的数据截止的时间。

几种肝炎

在avelumab作为单一疗法,患者1.0%(21/2,082)发达的几种肝炎的病人。这些患者中,有2例(0.1%)患者致命结果,患者和16例(0.8%)三年级的几种肝炎。

几种肝炎发作的平均时间是3.3个月(范围:9天到14.8个月)。平均持续时间为2.5个月(范围:1天超过7.4个月)。

Avelumab停止在0.6%(13/2,082)的患者由于免疫相关肝炎。所有21的几种肝炎患者糖皮质激素治疗,20例(95.2%)的21个患者接受高剂量皮质类固醇17天的中位数4.1个月(范围:1天)。几种肝炎解决12(57.1%)的21个病人数据截止的时候。

在结合axitinib avelumab患者中,6.3%(31/489)的患者开发的几种肝炎。这些患者中,有18例(3.7%)患者3和3级4级患者(0.6%)的几种肝炎。

几种肝炎发作的平均时间是2.3个月(范围:2.1周,14.5个月)。平均持续时间为2.1周(范围:2天至8.9个月)。

Avelumab停止在4.7%(23/489)的患者由于免疫相关肝炎。所有31的几种肝炎患者治疗肝炎包括糖皮质激素患者30例(96.8%)和1例非固醇类免疫抑制剂。28(90.3%)的31个患者接受高剂量糖皮质激素的平均2.4周(范围:1天至10.2个月)。几种肝炎解决31 27(87.1%)的病人的数据截止。

几种结肠炎

在avelumab作为单一疗法,患者1.5%(31/2,082)发达的几种结肠炎的病人。在这些患者中,有10个(0.5%)患者三年级的几种结肠炎。

几种结肠炎发病时间的中位数是2.0个月(范围:2天至11.5个月)。平均持续时间为5.9周(范围:1天,超过14个月)。

Avelumab停止在0.5%(11/2,082)由于几种结肠炎的病人。所有31的几种结肠炎患者接受皮质类固醇和19(61.3%)的31名患者接受高剂量皮质类固醇的中值19天(范围:1天至2.3个月)。几种结肠炎解决在22时31(71%)的病人的数据截止。

在结合axitinib avelumab患者中,2.7%(13/489)的患者发展的几种结肠炎。这些患者中,有9例(1.8%)患者三年级的几种结肠炎。

几种结肠炎发病时间的中位数是5.1个月(范围:2.3周14个月)。平均持续时间为1.6周(范围:1天9个多月)。

Avelumab停止在0.4%(2/489)的患者由于几种结肠炎。全部13的几种结肠炎患者接受皮质类固醇和12个(92.3%)的13个患者接受高剂量糖皮质激素的平均2.3周(范围:5天到4.6个月)。几种结肠炎解决在10(76.9%)的13个病人数据截止的时候。

几种胰腺炎

avelumab作为单一疗法,患者在几种胰腺炎(1/4,000)发生在不到1%的患者在临床试验在多种肿瘤类型和0.6%(3/489)的患者接受avelumab结合axitinib包括2例(0.4%)患者致命的结果。

几种心肌炎

avelumab作为单一疗法,患者在几种心肌炎(5/4,000)发生在不到1%的患者在临床试验在多种肿瘤类型和0.6%(3/489)的患者接受avelumab结合axitinib包括2例(0.4%)患者致命的结果。

几种内分泌病

甲状腺疾病

avelumab作为单一疗法,患者6.7%(140/2,082)开发的几种甲状腺疾病的病人,其中包括127名(6.1%)患者甲状腺功能减退,23例(1.1%),甲状腺机能亢进和甲状腺炎7例(0.3%)。这些患者中,有4例(0.2%)患者三年级的几种甲状腺疾病。

甲状腺疾病发病时间的中位数是2.8个月(范围:2周12.8个月)。中位数时间不是有价值的(范围:3天超过27.6个月)。

Avelumab停止在0.2%(4/2,082)的患者由于几种甲状腺疾病。甲状腺疾病的解决在14个(10%)的140名患者的数据截止。

在结合axitinib avelumab患者中,24.7%(121/489)的患者开发的几种甲状腺疾病,其中包括111名(22.7%)患者甲状腺功能减退,17例(3.5%),甲状腺机能亢进和甲状腺炎7例(1.4%)。这些患者中,有2例(0.4%)患者三年级的几种甲状腺疾病。

甲状腺疾病发病时间的中位数是2.8个月(范围:3.6周,19.3个月)。中位数时间不是有价值的(范围:8天超过23.9个月)。

Avelumab停止在0.2%(1/489)的患者由于几种甲状腺疾病。甲状腺疾病解决15(12.4%)的121名患者的数据截止。

肾上腺机能不全

在avelumab作为单一疗法,患者0.5%(11/2,082)发达的几种肾上腺机能不全的患者。这些患者中,有1(少于0.1%)患者三年级的几种肾上腺机能不全。

几种肾上腺机能不全的发病时间中位数是3.3个月(范围:1天至7.6个月)。中位数时间不是有价值的(范围:2天超过10.4个月)。

Avelumab停止在0.1%(2/2,082)由于几种肾上腺机能不全的患者。所有11的几种肾上腺机能不全患者用糖皮质激素治疗,5例(45.5%)的11个患者接受高剂量系统性皮质类固醇(≥40毫克强的松或等效)平均2天(范围:1天至24天)。肾上腺机能不全3例(27.3%)患者解决当时的数据截止。

在结合axitinib avelumab患者中,1.8%(9/489)的患者开发的几种肾上腺机能不全。这些患者中,有2例(0.4%)患者三年级的几种肾上腺机能不全。

几种肾上腺机能不全的发病时间中位数是5.5个月(范围:3.6周,8.7个月)。平均持续时间为2.8个月(范围:3天超过15.5个月)。

几种肾上腺机能不全没有avelumab导致停药的病人。8(88.9%)的几种肾上腺机能不全患者接受皮质类固醇和2 8(25%)的患者接受高剂量皮质类固醇(≥40毫克强的松或等效)的平均8天(范围:5天到11天)。肾上腺机能不全4(44.4%)9例解决当时的数据截止。

1型糖尿病

avelumab作为单一疗法,患者在1型糖尿病没有另一种病因学发生在0.2%(5/2,082)的患者。所有5个病人经历了三年级1型糖尿病。

1型糖尿病发病时间的中位数是3.3个月(范围:1天至18.7个月)。中位数时间不是有价值的(范围:14天超过4.8个月)。

Avelumab停止在0.1%(2/2,082)由于1型糖尿病的患者。1型糖尿病解决2例(40%)患者的数据截止。

在结合axitinib avelumab患者中,1型糖尿病没有另一种病因学发生在1.0%(5/489)的患者。这些患者中,有1例(0.2%)患者三年级1型糖尿病。

1型糖尿病发病时间的中位数是1.9个月(范围:1.1个月到7.3个月)。

Avelumab停止在0.2%(1/489)的患者由于1型糖尿病。所有5例1型糖尿病患者接受胰岛素。1型糖尿病的患者并没有解决任何数据截止的时间。

几种肾炎和肾功能障碍

avelumab作为单一疗法,患者在几种肾炎发生在0.3%(7/2,082)的患者。有1(少于0.1%)患者三年级的几种肾炎。

几种肾炎的发病时间中位数是2.4个月(范围:7.1周,21.9个月)。平均持续时间为6.1个月(范围:9天到6.1个月)。

Avelumab停止在0.2%(4/2,082)的患者由于免疫相关肾炎。所有7的几种肾炎患者用糖皮质激素治疗。6(85.7%)的7的几种肾炎患者采用大剂量皮质激素治疗的平均2.5周(范围:6天至2.8个月)。几种肾炎解决4例(57.1%)患者的数据截止。

在结合axitinib avelumab患者,免疫相关肾炎发生在0.4%(2/489)的患者。这些患者中,有2例(0.4%)患者三年级的几种肾炎。

几种肾炎的发病时间中位数是1.2个月(范围:2.9周,1.8个月)。平均持续时间为1.3周(范围:超过4天到1.3周)。

几种肾炎没有avelumab导致停药的病人。所有2的几种肾炎患者采用大剂量皮质激素治疗的中位数1.1周(范围:3天到1.9周)。几种肾炎解决1(50%)的2患者的数据截止。

肝毒性(结合axitinib)

在结合axitinib avelumab患者中,3和4级成绩增加ALT和AST报告增加9%和7%的患者,分别。

患者ALT≥3次ULN(等级2 - 4,n = 82)、ALT决心成绩0 - 1在92%。

73名患者中重新与avelumab(59%)或axitinib(85%)单药治疗或两个(55%),66%没有复发的ALT ULN≥3倍。

免疫原性

研究emr107000在MCC - 003人口,从204名患者(88 A和116 B部分)和至少一个有效的抗药物抗体(ADA)的结果在任何时间点对待avelumab 10毫克/公斤作为静脉输液每2周,189年(从79年的110 A和B部分)是治疗诱发的ADA和16(8.5%)可评价的部分(7和9 B部分)阳性。

在加州大学研究B9991001人口,344名患者至少有一个有效的ADA的结果在任何时间点对待avelumab 10毫克/公斤每2周静脉输液加二元同步通信,治疗325例可评价的紧急ADA和62个(19.1%)呈阳性。

研究B9991002和研究B9991003 RCC的人口,从480名患者至少有一个有效的ADA的结果在任何时间点对待avelumab 10毫克/公斤作为静脉输液每2周结合axitinib 5毫克每日两次,治疗453例可评价的紧急ADA和66个(14.6%)呈阳性。

总而言之,没有任何证据表明改变药代动力学资料,增加输液反应发生率或与anti-avelumab抗体发展对疗效的影响。中和抗体(nAb)的影响是未知的。

疑似不良反应的报告

授权后报告疑似不良反应的药品是很重要的。它允许持续监测药用产品的收益和风险的平衡。医疗保健专业人士要求报告任何可疑不良反应

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三个患者被报道是过量5%到10%以上avelumab的推荐剂量。病人没有任何症状,不需要任何治疗过量,继续avelumab疗法。

在过量的情况下,患者应密切关注不良反应的迹象或症状。治疗是针对症状的管理。

Pharmacotherapeutic组:其他抗肿瘤的药物、单克隆抗体ATC代码:L01XC31。

的作用机制

Avelumab是人类免疫球蛋白G1 (IgG1)单克隆抗体针对程序性死亡配体1 (PD-L1)。Avelumab结合PD-L1块PD-L1之间的交互和程序性死亡1 (PD-1)和B7.1受体。这消除了在细胞毒性CD8 PD-L1的抑制效应⁺t细胞,导致恢复抗肿瘤t细胞反应。Avelumab还显示诱导自然杀伤(NK)细胞介导肿瘤细胞溶菌作用直接通过锁定细胞介导细胞毒性(ADCC)。

临床疗效和安全性

默克尔细胞癌(研究emr100070 - 003)

avelumab的疗效和安全性进行单一部门的多中心研究emr100070 - 003两个部分。部分患者进行了组织学证实转移MCC,其疾病进展或化疗后远处转移性疾病的管理,与预期寿命超过3个月。B部分包括患者组织学证实转移MCC首次治疗系统性治疗转移性的设置。

活跃的患者或中枢神经系统(CNS)转移的历史;积极的或自身免疫性疾病史;其他恶性肿瘤在过去5年的历史;器官移植;条件需要免疫抑制治疗或积极感染艾滋病毒、乙型肝炎或C被排除在外。

患者接受的剂量avelumab 10毫克/公斤每2周,直到疾病进展或不可接受的毒性。患者放射性疾病进展与重要的临床恶化,定义为任何新的或恶化的症状,没有的性能状态变化大于两周,和不需要抢救治疗可以继续治疗。

肿瘤反应评估进行每6周,由一个独立的评估端点审查委员会(IERC)使用响应评估标准(RECIST) v1.1固体肿瘤。

研究003年部分——以前治疗的病人

测量成果的主要功效是确认最好的总体响应(BOR);次要疗效结果措施包括响应时间(29),无进展生存(PFS)和总生存期(OS)。

所有88名患者的有效性进行了分析后至少36个月的随访。患者接受平均7剂avelumab(范围:1剂量95剂),治疗持续时间的中位数是17周(范围:2周208周)。

的88患者中,65(74%)是男性,平均年龄为73岁(范围33年到88年),81名(92%)患者是白种人,49例(56%)患者和39例(44%)患者肿瘤东部合作组(ECOG)性能状态0和1,分别。

总的来说,52例(59%)患者有过1之前抗癌治疗MCC, 26(30%)和2疗法之前,和10(11%)之前使用3种或3种以上的疗法。47(53%)的患者内脏转移。

表4总结疗效端点在推荐剂量的病人接受avelumab研究emr100070 - 003, 36个月的最少随访的一部分。总体存活率与最低的评价分析44个月的随访。操作系统中值为12.6个月(95% CI 7.5, 17.1)。

表4:响应avelumab 10毫克/公斤每2周患者的转移性在研究emr100070 MCC - 003(部分)*

置信区间:置信区间;RECIST:响应评估标准固体肿瘤;IERC:独立的端点审查委员会;为:kaplan meier;+代表一个审查的价值

*与至少36个月的随访疗效数据(截止日期2018年9月14日)

* * CR肿瘤或公关确认后续评估

^一个基于数量的患者证实反应(CR或公关)

时间响应中值为6周(范围:6周36周)后的第一剂量avelumab。22岁的29例(76%)患者反应据报道回应第一剂avelumab后7周内。

kaplan meier估计的PFS 88患者(A)部分转移MCC提出如图1所示。

图1:无进展生存(PFS)的kaplan meier估计每RECIST v1.1 IERC(部分最少随访,36个月)

肿瘤样本评估PD-L1肿瘤细胞表达,和默克尔细胞多瘤病毒(MCV)使用试验性免疫组织化学(包含IHC)测定。表5总结了PD-L1客观反应率的表达式和MCV的状态转移患者MCC在研究emr100070 - 003 (A)部分。

表5:PD-L1客观反应率的表达式和MCV肿瘤状态转移患者在研究emr100070 MCC - 003 (A)部分

包含IHC:免疫组织化学;公司:默克尔细胞多瘤病毒;奥尔:客观缓解率

*奥尔(截止日期2018年9月14日)

^一个基于数据从病人PD-L1可评价的

^b基于病人的数据可评价的专门的免疫组织化学(包含IHC)

研究003 B部分患者没有接受过系统性治疗转移性设置

测量成果的主要功效是持久的反应,定义为客观反应(完全缓解(CR)或部分响应(PR))的持续时间至少6个月;二次结果措施包括博尔、金龟子、PFS和操作系统。

B部分的主要分析包括116名患者接受至少一个剂量的avelumab至少15个月的随访数据截止时间(截止日期2019年5月02)。

的116患者中,81(70%)是男性,平均年龄为74岁(范围:41 - 93年),75(65%)是白人,72(62%)和44例(38%)有一个ECOG性能状态分别为0和1。

表6总结的主要分析疗效端点包括24个月的利率的估计kaplan meier金龟子,和PFS病人接受avelumab推荐剂量的研究emr100070 - 003 B部分。

表6:主要分析应对avelumab 10毫克/公斤每2周转移患者在研究emr100070 MCC - 003 (B部分)*

置信区间:置信区间;RECIST:响应评估标准固体肿瘤;IERC:独立的端点审查委员会;为:kaplan meier

*功效数据与最少随访15个月(截止日期2019年5月02)

* * CR肿瘤或公关确认后续评估

^一个基于数量的患者证实反应(CR或公关)

图2展示了PFS的kaplan meier估计主要分析116例B部分,最低录取随访15个月。

图2:kaplan meier无进展生存(PFS)的估计每RECIST v1.1 IERC (B部分,N = 116)

肿瘤样本评估PD-L1肿瘤细胞表达,和MCV尚包含IHC检测使用。PD-L1表7总结客观反应率的表达式和MCV的状态转移患者在研究emr100070 MCC - 003 (B)部分。

表7:客观反应率PD-L1”表达和肿瘤患者状态转移MCC在研究emr100070 - 003 (B)部分

包含IHC:免疫组织化学;公司:默克尔细胞多瘤病毒;奥尔:客观缓解率

*奥尔(截止日期2019年5月02)

^一个基于数据从病人PD-L1可评价的

^b基于数据包含IHC”病人可评价的

局部晚期或转移性移行细胞癌(研究B9991001)

avelumab是证明的有效性和安全性研究B9991001,随机,多中心、非盲研究700年不可切除的患者,局部晚期或转移性的移行细胞癌疾病没有发展一线以铂为基础的化疗诱导的4 - 6周期。自身免疫性疾病患者或身体状况需要免疫抑制被排除在外。

随机分层了最好的回应化疗(CR /公关与稳定的疾病(SD))和站点的转移(内脏比non-visceral)启动的时候一线诱导化疗。病人被随机(1:1)接受要么avelumab 10毫克/公斤每2周静脉输液加上最好的支持性护理(BSC)或二元同步通信。

avelumab管理局允许超出响应评估标准在固体肿瘤(RECIST)被蒙蔽v1.1-defined疾病进展的独立的中央审查(BICR)如果病人临床稳定和被认为是由调查员推导临床益处。基线评估肿瘤状态进行随机化后8周,然后每8周随机化后12个月,此后每12周之前记录证实了基于每RECIST v1.1 BICR评估疾病进展。

人口和基线特征通常是平衡avelumab +二元同步通信和二元同步通信之间的单独的手臂。基线特征是一个平均年龄为69岁(范围:32至90年),65岁及以上患者的66%,77%是男性,67%是白人,ECOG PS是0(61%)或1(39%)为武器。

为一线诱导化疗,56%的患者接受顺铂+吉西他滨,38%的患者接受卡铂+吉西他滨和6%的患者接受顺铂+卡铂和吉西他滨+吉西他滨(即这些患者接受一个或多个周期的每个组合)。最好的回应一线化疗诱导CR或公关(72%)或SD (28%)。网站转移化疗前的内脏(55%)或non-visceral (45%)。百分之五十一的患者有PD-L1-positive肿瘤。百分之六的病人在avelumab +二元同步通信的胳膊,44%的患者仅在二元同步通信部门收到另一个PD-1 / PD-L1检查点抑制剂治疗停药后。

测量成果的主要功效是在所有随机患者总生存期(OS)和PD-L1-positive肿瘤患者。无进展生存(PFS)基于BICR评估每RECIST v1.1是一个额外的有效性测量结果。有效性测量的结果从随机时间后4到6周期铂诱导化疗。

肿瘤的PD-L1状态评估使用Ventana PD-L1 (SP263)测定。PD-L1-positivity被定义为≥25%的肿瘤细胞染色PD-L1;或≥25%的免疫细胞染色PD-L1如果> 1%的肿瘤区域包含免疫细胞;或100%的免疫细胞染色PD-L1如果= 1%的肿瘤区域包含免疫细胞。

在预先确定的中期分析(截止日期2019年10月21日),研究B9991001满足了主要终点coprimary人口的操作系统:在所有患者随机平均OS 21.4个月(95%置信区间CI: 18.9, 26.1;人力资源0.69,95%置信区间CI: 0.556、0.863) avelumab +二元同步通信部门和操作系统中值的14.3个月(95%置信区间CI: 12.9、17.8)仅在二元同步通信的手臂。PD-L1-positive肿瘤患者中操作系统没有达到(95%置信区间CI: 20.3,没有达到;人力资源0.56,95% CI: 0.404、0.787) avelumab +二元同步通信部门和操作系统仅在二元同步通信的手臂中位数为17.1个月(95%置信区间CI: 13.5, 23.7)。更新操作系统结果与数据截止日期2020年1月19日和PFS数据截止日期为2019年10月21日提出了在表8和图3和图4所示。

表8:功效B9991001 PD-L1表达式结果的研究

置信区间:置信区间;为:kaplan meier, NE:不是有价值的

注意:72例(22患者avelumab +二元同步通信的胳膊,50例仅二元同步通信胳膊上)和一个未知的肿瘤PD-L1地位

^一个操作系统截止日期2020年1月19日

^bPFS截止日期2019年10月21日

^cPD-L1-negative人口分析是探索性的,没有正式的测试执行

^d基于分层log-rank假定值

^e基于每RECIST v1.1 BICR评估

^fPFS审查原因按顺序按照层次结构:没有足够的基线评估,开始新的抗癌治疗,事件2或更多失踪后评估,同意撤军,失访,没有足够post-baseline肿瘤评估,没有一个事件正在进行

图3:kaplan meier估计总生存期(OS)通过PD-L1表达式(截止日期2020年1月19日)-全分析集

(一):所有随机患者

(B):患者通过PD-L1表达式

图4:kaplan meier估计无进展生存(PFS) PD-L1表达式基于BICR评估(RECIST v1.1)(截止日期2019年10月21日)-全分析集

(一):所有随机患者

(B):患者通过PD-L1表达式

肾细胞癌(研究B9991003)

avelumab结合axitinib的疗效和安全性研究B9991003所演示的,随机,多中心、非盲研究886年avelumab结合axitinib患者未经治疗的先进或转移性RCC透明细胞组件。

患者包括无论预后风险组或肿瘤PD-L1表达式,必须至少有一个可测量的损伤反应评估标准所定义的固体肿瘤(RECIST) 1.1版本没有被辐射。前患者系统性疗法针对先进或转移性碾压混凝土;之前系统性免疫疗法治疗2、IFN-αanti-PD-1, anti-PD-L1,或anti-CTLA-4抗体,或活跃的脑转移;活跃的自身免疫性疾病,可能恶化当收到一个免疫刺激性药物;其他恶性肿瘤在过去5年的历史;器官移植是不合格的。

随机化是分层根据东部合作肿瘤组(ECOG)性能状态(PS)(0和1)和地区(美国和加拿大/西欧比世界其他地区)。病人被随机(1:1)以下治疗武器之一:

•Avelumab 10毫克/公斤每2周静脉输液结合axitinib 5毫克每日两次口头(N = 442)。患者忍受axitinib 5毫克每日两次没有2级或2级大axitinib-related连续2周不良事件可能会增加到7毫克,然后随后10毫克每日两次。Axitinib可能中断或减少到3毫克每日两次,随后2毫克每日两次管理毒性。

•舒尼替50毫克每天一次口头4周之后2周(N = 444),直到影像学或临床进展或不可接受的毒性。

治疗和avelumab axitinib直到RECIST v1.1-defined失明的疾病进展独立的中央审查(BICR)评估或不可接受的毒性。avelumab axitinib总局是允许超出RECIST-defined疾病进展基于调查员的评估患者其临床状况,包括性能状况、临床症状、不良事件和实验室数据。绝大多数(n = 160, 71.4%)进行性疾病患者持续治疗后与医药产品发展。评估肿瘤状态进行基线,随机在6周后,然后每隔6周之后随机18个月后,每12周之后,直到BICR记录证实疾病进展。

主要疗效端点无进展生存(PFS),作为评估BICR使用RECIST v1.1和总生存期(OS)先进RCC患者的一线治疗PD-L1-positive肿瘤(PD-L1表达水平≥1%)。关键二次端点PFS基于BICR评估每RECIST v1.1 PD-L1表达和操作系统无关。PD-L1地位是由免疫组织化学。附加二次端点包括客观的反应(或)、时间响应(竞技场队伍)和时间响应(金龟子)。

研究人群特点:平均年龄为61岁(范围:27.0 - 88.0),65岁及以上患者的38%,75%是男性,75%是白人,ECOG性能指数为0(63%)或1 (37%)。

病人分布由国际转移性肾细胞癌数据库财团(IMDC)高危人群优惠21%,62%中间,16%的穷人。病人分布在纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)高危人群优惠22%,65%中间,11%的穷人。

疗效研究的结果发表在表9和图5基于数据截止日期2019年1月28日。用中位数OS 19个月的随访中,OS数据不成熟有27%死亡。观察到的风险比操作系统(人力资源)为0.80(95%置信区间CI: 0.616、1.027)相比,结合axitinib avelumab舒尼替。

表9:有效性研究结果B9991003患者无论PD-L1表达式

BICR:瞎了独立的中央审查;置信区间:置信区间;为:kaplan meier;东北:不是有价值的

基于分层log-rank * 1-sided假定值

* * CIs导出使用对数转换和变换untransformed规模

图5:kaplan meier估计基于BICR评估患者的无进展生存无论PD-L1表达式

改善PFS观察在预先确定的子组。

图6:森林情节基于BICR评估患者的无进展生存无论PD-L1表达式

儿科人口

欧洲药品局已经放弃义务提交manbetx登录网页研究结果在儿科人口的所有子集Bavencio默克尔细胞癌的治疗,移行细胞癌,肾细胞癌儿科使用信息(见4.2节)。

Avelumab药物动力学(PK)是由人口PK方法Avelumab作为单一疗法和Avelumab结合axitinib。

基于人口PK分析avelumab作为单一疗法,结合axitinib,没有预期的临床意义的差异之间的avelumab曝光设置管理每2周800毫克或10毫克/公斤。

分布

Avelumab预计将分布在体循环和一定程度上在细胞外空间。在稳定状态下的体积分布为4.72 L。

符合有限没有血管的分布,分布的avelumab稳态很小。作为抗体,预期avelumab不与血浆蛋白结合在一个特定的方式。

消除

基于人口从1629例药代动力学分析,总系统间隙(CL)的价值是0.59升/天。补充分析,发现avelumab CL降低随着时间:意思是最大最大的减少(%变异系数(CV %])与不同肿瘤类型从基线值约32.1% (CV 36.2%)。

稳态浓度avelumab达成大约4至6周后(2到3周期)的重复剂量10毫克/公斤每2周,和系统性积累大约是1.25倍。

消除半衰期(t_½)推荐的剂量是根据人口PK分析6.1天。

线性/非线性

avelumab dose-proportionally增加的曝光剂量范围的10毫克/公斤到20毫克/公斤每2周。

当avelumab 10毫克/公斤管理结合axitinib 5毫克,各自的风险敞口avelumab和axitinib单一代理相比持平。没有证据表明临床相关avelumab间隙的变化随着时间的推移,患者的先进的碾压混凝土。

特殊人群

群体药代动力学分析显示没有区别的总系统间隙avelumab基于年龄、性别、种族、PD-L1状态,肿瘤负担,肾功能损害,轻度或中度肝损害。

总系统的间隙和体重增加。稳态接触大约是统一在一个广泛的身体重量(30到204公斤)的体重正常的剂量。

肾功能损害

没有临床重要差异avelumab被发现之间的间隙轻度患者肾小球滤过率(GFR) 60至89毫升/分钟,Cockcroft-Gault肌酐清除率(CrCL);肾小球滤过率(GFR) n = 623)、中度(30至59 mL / min, n = 320),患者正常(肾小球滤过率(GFR)≥90毫升/分钟,n = 671)肾功能。

Avelumab尚未研究严重肾功能损害患者的肾小球滤过率(GFR)(15 - 29毫升/分钟)。

肝损伤

没有临床重要差异avelumab被发现之间的间隙轻度肝损害患者(胆红素≤ULN和AST > ULN或胆红素ULN 1到1.5倍,n = 217)和正常肝脏功能(胆红素和AST≤ULN, n = 1388)在人群中PK分析。肝损伤是由国家癌症研究所(NCI)肝脏功能障碍的标准。

Avelumab没有研究对中度肝损伤患者(ULN胆红素1.5至3倍)或严重肝损伤(ULN胆红素> 3倍)。

非临床数据显示没有特殊风险对人类基于传统的重复剂量毒性研究猕猴进行静脉注射剂量的20日,每周60或140毫克/公斤for1月和3个月,之后两个月的恢复期后,3个月的剂量。血管周的单核细胞成套观察大脑和脊髓的猴子对待avelumab≥20毫克/公斤3个月。尽管没有明确的剂量反应关系,它不能被排除在外,这一发现avelumab治疗有关。

动物繁殖与avelumab研究尚未进行。PD-1 / PD-L1途径被认为是参与维护公差胎儿在怀孕。封锁PD-L1怀孕的信号已被证实在小鼠模型破坏公差到胎儿,导致胎儿损失的增加。这些结果表明怀孕期间avelumab的潜在风险,政府可能会导致胎儿的危害,包括增加流产或死胎。

没有研究进行了评估的潜力avelumab致癌性或基因毒性。

生育与avelumab研究尚未进行。个月和3个月在repeat-dose毒理学研究猴子,没有显著的影响在女性生殖器官。许多在这些研究中使用的雄性猴子性未成熟,因此没有明确的结论关于影响男性生殖器官。

甘露醇

冰醋酸

聚山梨醇酯20

氢氧化钠

注射用水

这种药用产品不得与其他药品混合除6.6节中提到的。

未启封的瓶

3年

打开后

从微生物的角度来看,一旦打开,药用产品应该立即被稀释和注入。

经过准备的注入

化学和物理造成的稀释溶液的稳定性已经证明24小时在房间20°C到25°C和光。从微生物的角度来看,除非稀释的方法排除了微生物污染的风险,稀释溶液应立即注入。如果不立即使用,正在使用的存储时间和条件之前,使用用户的责任。

储存在冰箱(2°C - 8°C)。

不冻结。

储存在原始包装以保护。

稀释后储存条件的药用产品,见6.3节。

10毫升的集中在一个小瓶(I型玻璃),halobutyl橡皮塞和铝制密封配备了一个可拆卸的塑料帽。

包的大小1瓶。

Bavencio兼容聚乙烯、聚丙烯和乙烯醋酸乙烯输液袋、玻璃瓶、聚氯乙烯输液集和管道过滤器polyethersulfone膜孔隙大小为0.2微米。

处理指令

一个无菌技术制备的解决方案应该使用输液。

•瓶应该视觉检查颗粒物和变色。Bavencio明显,无色略黄的解决方案。如果解决方案是多云、变色或含有颗粒物质,瓶应丢弃。

•一个适当大小的输液袋(最好是250毫升)包含氯化钠9毫克/毫升(0.9%)解决方案注射或氯化钠4.5毫克/毫升(0.45%)解决方案应该使用注射。所需的体积Bavencio应该退出了瓶(s)和转移到输液袋。使用的任何部分或空瓶必须丢弃。

•应该混合稀释溶液轻轻反相包为了避免起泡或过度剪切的解决方案。

•解决方案应该检查以确保它是明确的,无色,无明显颗粒。一旦准备稀释溶液应立即使用。

•不co-administer其他医药产品通过相同的静脉。管理解决方案使用无菌输注,热原、低蛋白绑定0.2微米内联或附加滤波器如4.2节所述。

Bavencio管理后,线应该刷新与氯化钠9毫克/毫升(0.9%)解决方案注射或氯化钠4.5毫克/毫升注射(0.45%)解决方案。

不要冻结或动摇稀释溶液。如果冷藏,使静脉的稀释溶液袋来室温之前使用。

处理

任何未使用的药用产品或废料都应该按照当地的要求处理。

默克公司Serono有限公司

5新广场,Bedfont湖商业公园,

米德尔塞克斯,Feltham TW14 8公顷

PLGB 11648/0262

01/01/2021

01/2022